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作者：精馳醫(yī)療 來源：北京精馳 發(fā)布時(shí)間：2023/8/1 10:36:11

在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《中藥新藥臨床試驗(yàn)用藥品的制備研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（見附件）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號(hào)）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

特此通告。

附件：中藥新藥臨床試驗(yàn)用藥品的制備研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

國家藥監(jiān)局藥審中心

2023年7月21日

附件：

中藥新藥臨床試驗(yàn)用藥品的制備研究技術(shù)指導(dǎo)原則 (試行)

一、概述

中藥新藥臨床試驗(yàn)用藥品的制備和質(zhì)量控制等研究是 開展中藥新藥臨床試驗(yàn)和評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)， 關(guān)系到臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，影響試驗(yàn)藥物安全性、有效性評(píng)價(jià)的客觀性與準(zhǔn)確性。本技術(shù)指導(dǎo)原則旨在為中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥等 中藥新藥臨床試驗(yàn)用藥品（包括試驗(yàn)藥物、安慰劑）的制備、 質(zhì)量控制等研究提供技術(shù)指導(dǎo)， 以保證臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì) 量， 滿足臨床試驗(yàn)需求。本技術(shù)指導(dǎo)原則未涉及的其他具體研究工作可參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展。

二、基本原則

（一）應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)質(zhì)量管理規(guī)范要求

中藥新藥臨床試驗(yàn)用藥品應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理  規(guī)范》臨床試驗(yàn)用藥品附錄、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)要求。

（二）保證試驗(yàn)藥物質(zhì)量

試驗(yàn)藥物的質(zhì)量應(yīng)當(dāng)均一、穩(wěn)定、可控。同一臨床試驗(yàn) 階段的不同批次及多個(gè)中心之間所用試驗(yàn)藥物的質(zhì)量應(yīng)當(dāng) 基本一致。試驗(yàn)藥物應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)藥材/飲片的源頭質(zhì)量控制， 進(jìn)行藥材/飲片、中間體、制劑全過程控制， 以保證其質(zhì)量，為臨床試驗(yàn)的安全性和有效性提供保障。

（三）滿足中藥新藥臨床試驗(yàn)需要

中藥新藥臨床試驗(yàn)用藥品應(yīng)當(dāng)能滿足相應(yīng)臨床試驗(yàn)?zāi)?的和要求，如劑量探索時(shí)對(duì)藥品規(guī)格的要求，臨床試驗(yàn)的盲法要求等。

安慰劑質(zhì)量影響臨床試驗(yàn)的質(zhì)量， 應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)制劑處方和 工藝研究，建立全過程質(zhì)量控制體系，保證安慰劑質(zhì)量穩(wěn)定。 為保證臨床試驗(yàn)盲法實(shí)施，安慰劑應(yīng)當(dāng)與受試藥物/對(duì)照藥品 在外觀、氣味等方面盡量相似。應(yīng)當(dāng)建立安慰劑評(píng)價(jià)方法及 標(biāo)準(zhǔn)， 對(duì)其相似性等進(jìn)行評(píng)價(jià)。若安慰劑難以達(dá)到盲法要求 的，可采取特殊的臨床試驗(yàn)流程設(shè)計(jì)或更加嚴(yán)格的過程管 理，如避免研究者或受試者同時(shí)接觸到試驗(yàn)藥物和安慰劑，控制評(píng)價(jià)偏倚， 保證盲法實(shí)施。

三、主要內(nèi)容

（一）試驗(yàn)藥物

1.制備

應(yīng)當(dāng)根據(jù)前期研究情況明確試驗(yàn)藥物所用藥材的基原 及藥用部位、產(chǎn)地、采收期， 飲片炮制及質(zhì)量要求， 制劑的 工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)等。逐步完成工藝放大、工藝驗(yàn)證 等研究，以保證不同批次試驗(yàn)藥物質(zhì)量的穩(wěn)定。試驗(yàn)藥物一

般應(yīng)當(dāng)采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品。特殊用藥人群（如兒童）試驗(yàn)藥物的制備應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)考慮患者的可接受性，以及分劑量的易操作性和準(zhǔn)確性等。劑量探索試驗(yàn)中，如確需制備多個(gè)規(guī)格試驗(yàn)藥物的，應(yīng) 當(dāng)對(duì)不同規(guī)格的制劑處方、成型工藝、穩(wěn)定性等進(jìn)行相應(yīng)的 研究評(píng)估。如用于盲法臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)保證不同規(guī)格試驗(yàn)藥物的感官性狀基本一致。

2.質(zhì)量控制

應(yīng)當(dāng)關(guān)注藥材/飲片批次間差異、工藝參數(shù)變化等對(duì)產(chǎn)品 質(zhì)量以及產(chǎn)品的安全性、有效性的影響。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的生 產(chǎn)工藝特點(diǎn)，建立藥材/飲片、中間體（中間產(chǎn)物）、制劑的 檢驗(yàn)方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)， 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)能夠反映試驗(yàn)藥物的關(guān) 鍵質(zhì)量屬性。應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注處方中含有毒性藥味試驗(yàn)藥物的質(zhì)量控制。

3.包裝、貯藏和有效期

前期/臨床試驗(yàn)開始前的穩(wěn)定性研究應(yīng)當(dāng)能支持試驗(yàn)藥 物在臨床試驗(yàn)期間質(zhì)量穩(wěn)定， 明確試驗(yàn)藥物的包裝、貯藏、 有效期和有效期延長(zhǎng)計(jì)劃（如適用）。在臨床試驗(yàn)期間持續(xù) 開展試驗(yàn)藥物的穩(wěn)定性考察。當(dāng)發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物發(fā)生明顯質(zhì)量 變化時(shí)， 應(yīng)當(dāng)分析原因，必要時(shí)停止用藥。如臨床試驗(yàn)暫停 后恢復(fù)試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)關(guān)注試驗(yàn)藥物是否在有效期內(nèi)。對(duì)于多 劑量包裝的試驗(yàn)藥物，因需反復(fù)開啟包裝，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)使用過 程中的穩(wěn)定性研究。已上市藥品作為試驗(yàn)藥物（如申請(qǐng)?jiān)黾?span>功能主治）更改直接接觸藥品包裝材料和容器的，應(yīng)當(dāng)考察變更包裝后樣品的穩(wěn)定性。

（二）安慰劑

安慰劑應(yīng)當(dāng)不會(huì)對(duì)人體健康產(chǎn)生危害， 不會(huì)產(chǎn)生明顯不 良反應(yīng)。安慰劑應(yīng)當(dāng)不干擾對(duì)試驗(yàn)藥物安全性和有效性的觀 測(cè)與評(píng)價(jià)。 一般情況下， 安慰劑應(yīng)當(dāng)在視覺（外觀形狀、顏 色光澤、質(zhì)感）、味覺（味道、口感）、嗅覺（鼻嗅氣味）、 觸覺（軟硬、彈性、黏性）等幾個(gè)方面與試驗(yàn)藥物/對(duì)照藥品 相似。 特殊給藥途徑或劑型的制劑，其相應(yīng)特征， 如外用制 劑涂抹于皮膚的清涼感、溫?zé)岣械?，也?yīng)當(dāng)與試驗(yàn)藥物/對(duì)照藥品相似，使臨床試驗(yàn)參與者難以區(qū)分。

需采用合理的方法對(duì)安慰劑和試驗(yàn)藥物/對(duì)照藥品相似 性進(jìn)行判斷和評(píng)價(jià)，如借鑒食品或化妝品等的感官評(píng)價(jià)方 法。采用人工評(píng)價(jià)時(shí)， 應(yīng)當(dāng)根據(jù)具體情況， 由多位評(píng)價(jià)者進(jìn) 行盲法評(píng)價(jià)，盡量降低主觀因素對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果的影響，并對(duì)評(píng) 價(jià)結(jié)果進(jìn)行分析。可探索使用電子舌、電子鼻等可量化的仿 生評(píng)價(jià)方法進(jìn)行對(duì)比性評(píng)價(jià)。至少應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)編盲前完 成安慰劑首次評(píng)價(jià)。安慰劑相似性評(píng)價(jià)記錄應(yīng)當(dāng)保留。評(píng)價(jià) 方法與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)事先規(guī)定，并保留評(píng)價(jià)過程的原始材料 和數(shù)據(jù)，可根據(jù)臨床試驗(yàn)方案實(shí)施操作要求和療效指標(biāo)要 求， 選擇合適的評(píng)價(jià)方法， 如評(píng)價(jià)者在盲態(tài)下， 通過模擬真 實(shí)的用藥場(chǎng)景判斷所發(fā)放的樣品為試驗(yàn)藥物或安慰劑的獨(dú)立評(píng)價(jià)， 或通過模擬同時(shí)接觸到兩種樣品的用藥場(chǎng)景評(píng)價(jià)樣品之間的相似性的對(duì)比評(píng)價(jià)， 或通過上述兩者結(jié)合的評(píng)價(jià)方法，評(píng)價(jià)安慰劑的模擬效果。

1.劑型

安慰劑的劑型應(yīng)當(dāng)與試驗(yàn)藥物劑型一致。

2.處方

基于中藥的特殊氣、味等特征，必要時(shí)可在安慰劑中使 用一些類似中藥氣、味等特征的輔料。所用輔料的種類、用量應(yīng)當(dāng)明確，并符合相應(yīng)給藥途徑的質(zhì)量要求。所用輔料不應(yīng)當(dāng)影響對(duì)試驗(yàn)藥物安全性和有效性的評(píng) 價(jià)。安慰劑所用輔料一般應(yīng)當(dāng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。其中，著色劑 /芳香劑/矯味劑等輔料若無藥用標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)當(dāng)符合食品添加 劑、化妝品標(biāo)準(zhǔn)（外用） 等。特殊需要時(shí)， 可對(duì)食品原料的著色劑進(jìn)行適當(dāng)?shù)募庸ぬ幚恚?如焦糖去除糖分。如需加入少量試驗(yàn)藥物或處方藥味作著色劑/矯味劑/芳 香劑等時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分考慮對(duì)安全性和有效性評(píng)價(jià)可能產(chǎn)生的 影響， 并在藥學(xué)研究資料及臨床研究資料中對(duì)此類特殊安慰劑進(jìn)行說明。

3.制備

安慰劑的制備工藝應(yīng)當(dāng)合理、可控，通過研究明確關(guān)鍵 工藝步驟及參數(shù)。生產(chǎn)條件應(yīng)當(dāng)與試驗(yàn)藥物相應(yīng)要求一致，生產(chǎn)批量應(yīng)當(dāng)能滿足臨床試驗(yàn)需要。必要時(shí)應(yīng)當(dāng)說明安慰劑與試驗(yàn)藥物/對(duì)照藥品在外觀、味道、氣味等方面可能存在的差異是如何被掩蓋的。

4.質(zhì)量控制

安慰劑應(yīng)當(dāng)研究建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量控制項(xiàng)目主要包括 相應(yīng)制劑通則中對(duì)保持盲態(tài)有影響的檢查項(xiàng)及安全性相關(guān) 內(nèi)容，如性狀（包括外觀、味道、氣味等）、檢查（包括溶 化性、澄明度、水分、裝量及微生物限度等），相關(guān)要求應(yīng) 當(dāng)與試驗(yàn)藥物基本一致。必要時(shí)對(duì)需要控制的物料進(jìn)行限量 檢查。 對(duì)于特殊給藥途徑用安慰劑（如眼用制劑、外用制劑等），還需進(jìn)行必要的相關(guān)研究以保證用藥的安全性。

5.包裝、貯藏和有效期

應(yīng)當(dāng)研究明確安慰劑的包裝、貯藏、有效期和有效期延長(zhǎng)計(jì)劃（如適用）。安慰劑的包裝應(yīng)當(dāng)滿足其貯藏需要，滿足臨床試驗(yàn)保持 盲態(tài)的要求，包裝材料或容器及包裝規(guī)格、標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)與試驗(yàn)藥物/對(duì)照藥品一致。安慰劑的貯藏條件和有效期應(yīng)當(dāng)與試驗(yàn)藥物/對(duì)照藥品一致。在臨床試驗(yàn)期間，應(yīng)當(dāng)持續(xù)開展安慰劑穩(wěn)定性考察，應(yīng) 當(dāng)保障其質(zhì)量穩(wěn)定。多劑量包裝的安慰劑應(yīng)當(dāng)對(duì)使用過程中的穩(wěn)定性進(jìn)行考察。

（三）對(duì)照藥品

已上市藥品作為對(duì)照藥品，對(duì)包裝標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)采用消除、遮蓋、加外包裝等方法保持盲態(tài)。因設(shè)盲確需改變對(duì)照藥品 直接接觸藥品的包裝材料和容器， 應(yīng)當(dāng)在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量 管理規(guī)范的條件下進(jìn)行操作， 原則上應(yīng)當(dāng)保證對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無 負(fù)面影響，新包裝的性能原則上應(yīng)當(dāng)不低于原包裝，應(yīng)當(dāng)提 供相關(guān)處理方式。重新包裝后對(duì)照藥品的有效期不應(yīng)當(dāng)超過原包裝下的有效期。

原文來自于：國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心