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二、臨床研究與開發(fā)過程

藥物從開始研發(fā)到上市銷售是一項(xiàng)高技術(shù)、高風(fēng)險(xiǎn)、高投入和長周期的復(fù)雜系統(tǒng)工程，主要研究和開發(fā)工作包括化合物研究、臨床前研究、臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和批準(zhǔn)、臨床研究、藥品注冊(cè)申請(qǐng)與審批、以及上市后持續(xù)研究。

u化合物研究

化合物研究是新藥研發(fā)的初始階段，具體工作按照時(shí)間先后順序劃分為早期研究、靶標(biāo)選擇與證實(shí)、先導(dǎo)化合物研究、早期安全性測(cè)試與先導(dǎo)化合物優(yōu)先。早期研究是為了盡可能地理解疾病產(chǎn)生的原因與條件，了解疾病如何影響蛋白酶的產(chǎn)生進(jìn)而影響器官內(nèi)細(xì)胞的活動(dòng)，理解疾病的起因是治療該種疾病的基礎(chǔ)。了解疾病后的重要工作是選擇和證實(shí)疾病的靶標(biāo)，藥物的靶標(biāo)包括蛋白酶、受體、離子通道等，靶標(biāo)通常與疾病有相關(guān)性，藥物分子與靶標(biāo)發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)而治愈相關(guān)疾病。確定靶標(biāo)后，需要尋找一個(gè)與靶標(biāo)結(jié)合反應(yīng)的化學(xué)分子作為藥物候選者，該候選者被稱為先導(dǎo)化合物。它的發(fā)現(xiàn)主要通過對(duì)天然活性物質(zhì)的挖掘、重新設(shè)計(jì)合成化合物，對(duì)大量現(xiàn)有化合物篩選、以及利用基因工程技術(shù)制造出具有治療作用的生物分子。大量先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)后，通過ADME/Tox測(cè)試進(jìn)一步挑選出最合適的化合物進(jìn)入優(yōu)化階段，優(yōu)化后再進(jìn)行體外活性評(píng)價(jià)、循環(huán)反饋，最終獲得優(yōu)良的候選藥物。

u臨床前研究

該階段主要是在實(shí)驗(yàn)室條件下，通過對(duì)化合物研究階段獲得的候選藥物分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室研究和活體動(dòng)物研究，以觀察化合物對(duì)目標(biāo)疾病的生物活性，并對(duì)其進(jìn)行安全性評(píng)估，安全性評(píng)估主要包括單次給藥毒性試驗(yàn)、多次給藥毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、致癌試驗(yàn)、局部毒性試驗(yàn)、免疫原性試驗(yàn)、依賴性試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、及與評(píng)價(jià)藥物安全性有關(guān)的其他試驗(yàn)。在這個(gè)階段，制藥企業(yè)也開始致力于研究如何生產(chǎn)臨床試驗(yàn)所需的大量藥品的技術(shù)，包括藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗(yàn)方法等內(nèi)容。整個(gè)臨床前研究過程中，一般情況下需要從5000至10000個(gè)先導(dǎo)化合物中挑選出1-5個(gè)作為新藥而申請(qǐng)臨床試驗(yàn)。

u臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)與審批

根據(jù)CFDA與FDA的要求，候選藥物完成臨床前研究，必須向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交新藥臨床試驗(yàn)批件（investigational new drug，IND）的申請(qǐng)。申請(qǐng)材料包括所有臨床前研究資料、生產(chǎn)制造工藝研究、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察等資料。同時(shí)申請(qǐng)材料必須包括詳細(xì)的臨床試驗(yàn)方案等信息。監(jiān)管機(jī)構(gòu)根據(jù)制藥企業(yè)提供的申請(qǐng)資料，判斷其候選藥物在臨床試驗(yàn)中不會(huì)對(duì)受試者產(chǎn)生不合理的風(fēng)險(xiǎn)后，批準(zhǔn)該藥物的臨床試驗(yàn)批件。

u臨床研究

臨床研究的目的是對(duì)新藥進(jìn)行廣泛的人體試驗(yàn)，評(píng)估其對(duì)疾病的有效性以及對(duì)人體安全的影響。該階段主要分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。新藥在批準(zhǔn)上市前需要進(jìn)行Ⅰ-Ⅲ期臨床試驗(yàn)，而Ⅳ期臨床試驗(yàn)通常在新藥上市后進(jìn)行。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，從絕對(duì)安全的初始計(jì)量開始，觀察人體對(duì)藥物的耐受程度，同時(shí)對(duì)人體能夠耐受的劑量進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，為Ⅱ期臨床試驗(yàn)的給藥方案提供依據(jù)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)的受試者為健康的志愿者，在特殊情況下也選擇病人為受試者。受試人數(shù)為20-30例，因此Ⅰ期臨床試驗(yàn)常在1-2家臨床研究機(jī)構(gòu)開展。其臨床試驗(yàn)包括藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（PK），分析研究藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等藥代動(dòng)力學(xué)特征；生物等效性試驗(yàn)（BK），用生物利用度的研究方法以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)比較同一種藥物的相同或不同劑型，在相同實(shí)驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)；耐受性試驗(yàn)，用于初步研究藥物對(duì)人體安全性的影響，觀察人體的耐受程度再判斷能夠承受新藥的劑量范圍。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)是治療作用初步評(píng)估階段。評(píng)價(jià)藥物對(duì)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，為Ⅲ期臨床試驗(yàn)的方案和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段可根據(jù)研究目的的不同采取不同的方法，如隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。與標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行比較可以使用安慰劑。按照法規(guī)要求，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的例數(shù)不得低于100例，給藥劑量方案參照臨床前試驗(yàn)和Ⅰ期試驗(yàn)的實(shí)際情況制定。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)是治療作用的確證階段。目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的療效和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。該階段的試驗(yàn)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)組的例數(shù)不低于300例，對(duì)照組與治療組的比例不低于1：3，具體例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，以進(jìn)一步考察不同受試者所需劑量和依從性。

Ⅳ期臨床試驗(yàn)則是新藥上市后的研究階段，其目的是考察廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通人群和特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系及改進(jìn)給藥劑量等。此階段一般不設(shè)對(duì)照組，但應(yīng)在多家醫(yī)院進(jìn)行，人員例數(shù)不少于2000例，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能發(fā)現(xiàn)其遠(yuǎn)期副作用，并對(duì)其遠(yuǎn)期療效加以評(píng)估。同時(shí)Ⅳ期臨床試驗(yàn)還要進(jìn)一步了解新藥對(duì)患者的經(jīng)濟(jì)和生活質(zhì)量的影響。

u藥品注冊(cè)申請(qǐng)與審批

通過Ⅰ期-Ⅲ 期的臨床試驗(yàn)后，企業(yè)將分析所有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，如果數(shù)據(jù)能夠證明藥物的安全性和有效性，制藥企業(yè)將向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交新藥注冊(cè)申請(qǐng)（new drug application,NDA）。新藥申請(qǐng)必須包括制藥企業(yè)所掌握的一切相關(guān)科學(xué)信息，監(jiān)管機(jī)構(gòu)的專家根據(jù)制藥企業(yè)提供的所有信息，最終確定該新藥是否具備上市資格。主要的判斷標(biāo)準(zhǔn)包括新藥對(duì)患者的治療效果能否超過其潛在風(fēng)險(xiǎn)、新藥上市后的用藥指導(dǎo)、生產(chǎn)工藝的可行性及樣品質(zhì)量能否保證藥物的各類生物活性等。新藥申請(qǐng)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批后，制藥企業(yè)才能生產(chǎn)并在市場(chǎng)上進(jìn)行推廣銷售。

u上市后持續(xù)研究

隨著大批患者開始使用該藥，制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)持續(xù)考察藥品的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況，并定期向監(jiān)管部門遞交報(bào)告。企業(yè)還要按照監(jiān)管部門的要求開展Ⅳ其臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步研究藥物的療效和安全性。