GCP中心發(fā)文，探討靶向蛋白降解藥物腫瘤治療的臨床進展
作者：北京精馳
來源：精馳醫(yī)療
發(fā)布時間：2023/6/6 10:10:49
2023年5月，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院GCP中心攜手百濟神州研發(fā)團隊在Cell Press細胞出版社期刊Trends in Pharmacological Sciences（IF:17.6）發(fā)表了題為“Targeted protein degrader development for cancer: advances, challenges, and opportunities”的文章。報告經(jīng)國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科院腫瘤醫(yī)院GCP中心李寧教授牽頭，由中心方元博士、王書航教授聯(lián)合百濟神州韓嵩喆博士、趙逸舟博士、于存靜博士以及劉華慶博士概述了過去十年靶向蛋白降解技術(shù)（Targeted protein degradation，TPD）在全球腫瘤臨床試驗的應(yīng)用情況，強調(diào)了開發(fā)臨床有效TPD藥物的挑戰(zhàn)和機遇。
研究背景
傳統(tǒng)的腫瘤靶向治療主要是抑制與腫瘤相關(guān)的各種激酶活性，然而，許多“靶點”并非激酶，也沒有催化活性口袋，這讓傳統(tǒng)的占位驅(qū)動型抑制劑難以進行靶向結(jié)合，這些靶點也被稱為“無法成藥”的蛋白質(zhì)。
靶向蛋白降解技術(shù)（Targeted protein degradation，TPD）作為一種新興的手段打破了這一限制，極大程度擴展了可靶向的蛋白質(zhì)種類。目前，進入臨床試驗的TPD藥物主要包含免疫調(diào)節(jié)藥物(immunomodulatory drugs，IMiDs)、選擇性雌激素受體降解劑(selective estrogen receptor degraders，SERDs)和蛋白酶靶向嵌合體(proteolysis targeting chimera，PROTAC)，以上三類藥物均依賴于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)進行降解。
全球腫瘤相關(guān)TPD藥物臨床試驗概覽
在過去10年中，61種TPD類藥物進入臨床試驗，總計發(fā)起1019項臨床試驗，特別是在過去的兩年，TPD類藥物臨床試驗數(shù)量以每年31.5%的速度飛速增長。這種快速增長主要歸因于新型的TPD藥物進入臨床試驗，包括新型的IMiDs、口服SERDs和PROTACs。適應(yīng)癥方面，目前約7成的TPD類藥物在探索血液惡性腫瘤，實體瘤的臨床試驗相對較少。
IMiDs方面，相較于早期的來那度胺，新型IMiDs（包括CC-92480、CC-90009、avadomide、iberdomide等）可降解的新底物（neosubstrate）類型更多樣，降解效力更強。這使得部分藥物在來那度胺耐藥的患者中也展現(xiàn)出療效，但較高的不良反應(yīng)發(fā)生率仍然是需要關(guān)注的重點。SERD方面，口服劑型的開發(fā)一直是大家關(guān)注的重點，但這一開發(fā)并不順利，很多藥物在早期臨床試驗或者三期臨床試驗中折戟（Sanofi的amcenestrant）。但elacestrant在特定分子分型（ESR1突變）乳腺癌患者中展示出了良好療效，并成為全球首款上市的口服SERD，也應(yīng)證了合理的臨床試驗設(shè)計的重要性。PROTAC方面，探索的靶點和適應(yīng)癥都更為多樣，熱門靶點包括AR、ER、BTK等。PROTAC藥物通過連接兩個配體來誘導(dǎo)特定蛋白與E3泛素連接酶的結(jié)合，從而實現(xiàn)高效和選擇性地降解目標蛋白。在前列腺癌和乳腺癌的患者中，ARV-110和ARV-471分別展示了良好的安全性，特別在傳統(tǒng)抑制劑耐藥
或不敏感的患者也展示了不錯的療效。
TPD類藥物臨床轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)與新機遇
TPD類藥物臨床轉(zhuǎn)化面臨著幾大挑戰(zhàn)。其一是藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)不佳，特別是對于PROTAC類藥物而言，復(fù)雜結(jié)構(gòu)使其很難獲得足夠的口服生物利用度和細胞滲透能力。其二是獲得性耐藥性，現(xiàn)行臨床試驗中的TPD藥物依賴于E3連接酶，當(dāng)E3連接酶發(fā)生基因突變或其表達降低時，就會出現(xiàn)TPD耐藥問題。其三是毒性，與占據(jù)驅(qū)動型抑制劑不同，TPD會導(dǎo)致靶點蛋白或非靶向蛋白質(zhì)完全降解，并且細胞需要很長時間才能恢復(fù)被降解蛋白質(zhì)的庫，從而恢復(fù)原始信號通路。因此，一旦由蛋白質(zhì)降解引起的不良反應(yīng)發(fā)生，患者的恢復(fù)需要的時間更長。
開發(fā)新型TPD類藥物的主要策略集中在通過對其結(jié)構(gòu)改造提高對靶蛋白的降解能力、拓展可降解的靶點類型、提高其生物利用度以及通過PK/PD建模的方式預(yù)測受試者最佳給藥劑量。除了以上這些改進思路，目前在研的部分TPD類藥物可同時擁有PROTAC與IMiD的雙重活性，如NX-2127可同時降解新底物和BTK靶蛋白。更是有很多新型技術(shù)是通過溶酶體途徑完成對靶點降解，使得細胞外蛋白、細胞器以及非蛋白的自噬底物也成為可靶向的目標，打破了泛素-蛋白酶體系統(tǒng)僅能降解細胞內(nèi)蛋白的限制。
總結(jié)與展望
TPD類藥物的出現(xiàn)讓我們看到不同于以往的新型小分子靶向藥物的出現(xiàn)，在未來會給惡性腫瘤患者帶來新的治療進展。但是，TPD藥物臨床研發(fā)仍面臨不少挑戰(zhàn)，比如IMiDs的新底物類型多樣，如何能增強其靶向降解的特異性；或者E3泛素連接酶的組織表達特異性，如何選擇最佳的E3泛素酶等。本篇文章通過回顧和總結(jié)現(xiàn)有TPD類藥物的臨床試驗結(jié)果，希望給未來TPD類藥物的臨床開發(fā)提供指導(dǎo)。
