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一、藥物臨床試驗(yàn)安全性評價(jià)的目的及意義

（1）目的

不同的臨床試驗(yàn)安全性評價(jià)的側(cè)重點(diǎn)均有不同，常見分類及目的如下：

臨床試驗(yàn)期間安全性評價(jià)--主要目的是及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。對臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，應(yīng)通過對藥物和嚴(yán)重不良事件的因果關(guān)系分析，以識別出應(yīng)快速報(bào)告的情況，例如可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR）。判斷嚴(yán)重不良事件是否滿足SUSAR的定義，對于避免提交無意義的加速報(bào)告非常重要。

申報(bào)上市申請時(shí)的安全性評價(jià)--主要目的是基于多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)，評估藥物的總體安全性特征，為獲益-風(fēng)險(xiǎn)充分評估提供支持。

（2）意義

藥物安全性評價(jià)是貫穿新藥臨床前研究、臨床試驗(yàn)、上市后再評價(jià)全生命周期的一項(xiàng)工作。在不同研發(fā)階段，評價(jià)的重點(diǎn)和難點(diǎn)會有所不同，比如在I-III期臨床試驗(yàn)中需收集受試者的療效及可耐受的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行安全性評價(jià)，為上市后能夠廣泛應(yīng)用提供了最重要的安全保障。

二、新藥臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行安全性評價(jià)的方法

新藥臨床安全性評價(jià)是新藥獲益-風(fēng)險(xiǎn)評估的重要基礎(chǔ)，此原則旨在進(jìn)一步科學(xué)指導(dǎo)新藥安全性評價(jià)。

臨床試驗(yàn)期間發(fā)現(xiàn)單個(gè)病例事件、發(fā)生一次或多次的事件、或很難或無法根據(jù)個(gè)例或少量病例確定因果關(guān)系的嚴(yán)重不良事件、以及發(fā)生率明顯高于預(yù)期的已知嚴(yán)重不良反應(yīng)，以上情況經(jīng)個(gè)例分析或匯總分析后，判定與藥物有因果關(guān)系的，可確定為可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR），并按程序進(jìn)行快速報(bào)告。

（一）嚴(yán)重不良事件的個(gè)例分析

1.單個(gè)病例事件：

某些不常見的嚴(yán)重不良事件為單個(gè)病例，且已知其與藥物暴露具有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，即使僅發(fā)生一例，經(jīng)個(gè)例分析亦可判定為“可疑不良反應(yīng)”（即藥物造成該不良事件具有合理可能性）。例如：血管性水腫、粒細(xì)胞缺乏癥、橫紋肌溶解、肝損傷、速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)和史蒂文斯-約翰遜綜合征等。通常，對于此類單個(gè)病例事件應(yīng)進(jìn)行揭盲以了解受試者接受何種治療。獲知受試者接受的治療對于解讀事件和判斷其是否為SUSAR是必需的。

2.發(fā)生一次或多次的事件

不常與藥物暴露相關(guān)、而在研究人群中原本不常見的嚴(yán)重不良事件，如果發(fā)生一次或多次，且符合可疑不良反應(yīng)的定義，則應(yīng)按SUSAR進(jìn)行報(bào)告。如果此類事件存在強(qiáng)烈提示藥物因果關(guān)系的相關(guān)因素（例如強(qiáng)烈的時(shí)間相關(guān)性、再次給藥時(shí)事件重現(xiàn)等），即使僅發(fā)生一次，也可能經(jīng)個(gè)例分析 被判定為SUSAR。

（二）嚴(yán)重不良事件的匯總分析

匯總分析應(yīng)包括單個(gè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)、以及所有可獲得的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)。以下情況需要針對特定的嚴(yán)重不良事件進(jìn)行匯總分析：

1.可預(yù)見的嚴(yán)重不良事件

可預(yù)見在研究人群中不依賴于藥物暴露、會以一定的背景頻率發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，通常與基礎(chǔ)疾病、研究疾病、或背景治療藥物有關(guān)。

背景治療藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重不良事件（例如，骨髓抑制化療藥物導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少癥、抗凝劑導(dǎo)致的顱內(nèi)出血、免疫抑制劑導(dǎo)致的巨細(xì)胞病毒性結(jié)腸炎）。

可在方案或安全性監(jiān)測計(jì)劃中前瞻性制定可預(yù)見的嚴(yán)重不良事件列表及信息。在制定可預(yù)見的嚴(yán)重不良事件列表時(shí)考慮的因素包括：研究人群特點(diǎn)、疾病自然進(jìn)展、嚴(yán)重不良事件的背景發(fā)生率、背景治療藥物、合并癥以及類似研究人群的既往 經(jīng)驗(yàn)。匯總分析應(yīng)包括單個(gè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)、以及所有可獲得的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)。如果匯總分析結(jié)果顯示試驗(yàn)藥組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率明顯高于研究人群的背景發(fā)生率，并結(jié)合所有相關(guān)證據(jù)（不僅是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)）支持藥物與不良事件的因果關(guān)系，經(jīng)綜合評估后可得出試驗(yàn)藥物導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件具有合理可能性的結(jié)論，則必須進(jìn)行安全性報(bào)告。

2.發(fā)生率具有臨床意義升高的預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)

依據(jù)研究者手冊RSI等信息，可在試驗(yàn)方案或安全性監(jiān)測計(jì)劃中前瞻性制定預(yù)期嚴(yán)重不良事件列表及信息。臨床試驗(yàn)中觀察到的預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)為試驗(yàn)藥物既往已知的嚴(yán)重不良反應(yīng)，通常不需要進(jìn)行個(gè)例安全性報(bào)告。應(yīng)針對臨床試驗(yàn)中觀察到的具體特定的預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測，并按適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔對積累的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析。可在臨床試驗(yàn)的安全性監(jiān)測計(jì)劃中預(yù)先設(shè)定報(bào)告閾值，如果超過該閾值，則遞交IND安全性報(bào)告。報(bào)告時(shí)間取決于多種因素：包括研究人群、不良反應(yīng)的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及觀察到的發(fā)生率增加的幅度。CDE意見稿中建議記錄所有SAE匯總分析（包括未達(dá)到報(bào)告閾值的SAE匯總分析）。

3.嚴(yán)重不良事件匯總分析的考慮要點(diǎn)

匯總分析是一個(gè)復(fù)雜的判斷過程，應(yīng)關(guān)注流程的穩(wěn)健性以及做出判斷的理由。應(yīng)定期審查試驗(yàn)藥物所有已完成和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)及其他相關(guān)安全性信息，針對具體特定的嚴(yán)重不良事件進(jìn)行匯總分析，使用觸發(fā)揭盲法或定期揭盲法，比較分析各治療組之間事件的發(fā)生率，對藥物引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性作出判斷。