淺析FDA關(guān)于涉及未成年人臨床試驗(yàn)的倫理考慮
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發(fā)布時(shí)間：2022/11/18 11:19:25
部分醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)不可避免地會涉及未成年受試者。為規(guī)范未成年人臨床試驗(yàn)的倫理問題，美國食品藥品管理局(FDA)于今年9月發(fā)布了相關(guān)指導(dǎo)原則草案Ethical Considerations for Clinical Investigations of Medical Products Involving Children(Draft Guidance for Industry, Sponsors, and IRBs)。我國醫(yī)療器械企業(yè)可對該草案相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行學(xué)習(xí)和借鑒，或可對中國境內(nèi)未成年人臨床試驗(yàn)的開展予以指導(dǎo)。
未成年人臨床試驗(yàn)需要額外倫理保障
研究人員在開展臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)保證未成年人接觸的是安全或無效的醫(yī)療產(chǎn)品。由于未成年人屬于自身不具有充分知情同意能力的群體，在參與臨床試驗(yàn)時(shí)需要得到額外的倫理保障。美國FDA對于涉及人類受試者臨床試驗(yàn)的倫理要求體現(xiàn)在美國聯(lián)邦法規(guī)第21篇第50節(jié)和第56節(jié)。其中，針對未成年受試者的倫理要求體現(xiàn)在第50節(jié)D部分(臨床試驗(yàn)中的未成年人的額外保障)，該部分法規(guī)要求與第45篇第46節(jié)D部分的內(nèi)容相似?？傊?，對于所有受美國FDA監(jiān)管的醫(yī)療產(chǎn)品，相關(guān)企業(yè)在開展臨床試驗(yàn)時(shí)均受美國聯(lián)邦法規(guī)第21篇第50節(jié)和第56節(jié)規(guī)定的約束。
當(dāng)涉及未成年受試者臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)不高于最低風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，美國法規(guī)要求，倫理委員會需要確認(rèn)該臨床試驗(yàn)針對未成年人的風(fēng)險(xiǎn)不高于最低風(fēng)險(xiǎn)，且已充分征求未成年人的同意和其父母或監(jiān)護(hù)人的許可。
當(dāng)涉及未成年受試者臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)高于最低風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)臨床試驗(yàn)對受試者有潛在的直接臨床受益時(shí)，相關(guān)法規(guī)要求，倫理委員會需要確認(rèn)臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與受試者的預(yù)期受益是合理的，且風(fēng)險(xiǎn)并不會超過可替代治療方法的風(fēng)險(xiǎn)，并已充分征求未成年人的同意和其父母或監(jiān)護(hù)人的許可。
當(dāng)涉及未成年受試者臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)高于最低風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)臨床試驗(yàn)對受試者沒有直接的臨床受益，但其開展有助于了解受試者相關(guān)疾病時(shí)，倫理委員會需要確認(rèn)該臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)僅比最低風(fēng)險(xiǎn)略有增加;受試者所接受的臨床試驗(yàn)干預(yù)或操作，與疾病治療本身就需要接受的干預(yù)或操作相一致;受試者參加臨床試驗(yàn)對其了解或改善相關(guān)疾病至關(guān)重要;已充分征求未成年人的同意和其父母或監(jiān)護(hù)人的許可。
未成年人臨床試驗(yàn)倫理審查關(guān)注點(diǎn)
在開展涉及未成年人臨床試驗(yàn)的倫理審查工作時(shí)，倫理委員會重點(diǎn)考慮以下幾方面。
科學(xué)必要性原則
一般情況下，未成年人不應(yīng)被納入臨床試驗(yàn)，除非是必須有未成年人參與才能回答的未成年人相關(guān)科學(xué)或公共衛(wèi)生問題。倫理委員會對涉及未成年人的臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)考慮科學(xué)必要性原則?？茖W(xué)必要性原則包括兩個(gè)方面：受試者的選擇是公平的，以及臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)最小化。
關(guān)于公平選擇受試者，倫理委員會應(yīng)當(dāng)考慮臨床試驗(yàn)的研究目的和研究環(huán)境，并應(yīng)認(rèn)識到涉及未成年人臨床試驗(yàn)的獨(dú)特性。
關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)最小化，臨床試驗(yàn)的研究操作應(yīng)與設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)相一致，不應(yīng)將受試者暴露于不必要的風(fēng)險(xiǎn)之中。在適當(dāng)?shù)那闆r下，應(yīng)使用臨床常規(guī)操作作為研究操作，以滿足臨床試驗(yàn)需要。
無直接受益干預(yù)或操作的風(fēng)險(xiǎn)分類
未成年人臨床試驗(yàn)所涉及的干預(yù)或操作都可能存在風(fēng)險(xiǎn)，但干預(yù)或操作并不一定能為受試者提供直接的潛在受益。這種無直接潛在受益的干預(yù)或操作風(fēng)險(xiǎn)可分為兩種情況：風(fēng)險(xiǎn)不超過最低風(fēng)險(xiǎn)，以及風(fēng)險(xiǎn)輕微大于最低風(fēng)險(xiǎn)。
最低風(fēng)險(xiǎn)是指，臨床試驗(yàn)的預(yù)期傷害或不適的發(fā)生概率和嚴(yán)重程度不大于在日常生活或體格檢查、心理檢查等常規(guī)操作過程中通常遇到的傷害和不適。未成年人臨床試驗(yàn)的最低風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)解釋為生活于安全環(huán)境中的正常、普通健康兒童(與受試人群年齡相同)在日常生活中遇到的風(fēng)險(xiǎn)。存在最低風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)或操作可能包括單次抽血、體檢、胸部X光檢查等。
最低風(fēng)險(xiǎn)的輕微增加是指，對未成年人的整體健康或福祉不構(gòu)成重大威脅的輕微風(fēng)險(xiǎn)增加。臨床試驗(yàn)干預(yù)或操作的任何潛在危害都應(yīng)該是短暫和可逆的，發(fā)生嚴(yán)重疼痛、不適或傷害的可能性應(yīng)當(dāng)非常小或不存在。研究人員的背景和經(jīng)驗(yàn)水平是評估干預(yù)或操作是否為最低風(fēng)險(xiǎn)輕微增加的考慮因素之一。
潛在的直接受益
潛在的直接受益是指，在相關(guān)臨床試驗(yàn)中暴露于研究干預(yù)或操作對未成年人的潛在受益。潛在的直接受益應(yīng)來自于正在進(jìn)行的研究干預(yù)或操作，而不是輔助干預(yù)或操作。需要注意的是，臨床試驗(yàn)干預(yù)或操作的潛在直接受益與確定受試產(chǎn)品的有效性不一定是對等的。因此，在開展未成年人臨床試驗(yàn)之前，不需要確定受試產(chǎn)品對成人的有效性。
當(dāng)研究者認(rèn)為臨床試驗(yàn)干預(yù)或操作對未成年人有潛在的直接受益時(shí)，倫理委員會必須確認(rèn)未成年受試者所面臨的受益和風(fēng)險(xiǎn)是合理的，且臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)并不會超過可替代治療方法的風(fēng)險(xiǎn)。倫理委員會需要確認(rèn)是否有足夠的證據(jù)證明上述觀點(diǎn)，相關(guān)證據(jù)可能來源于多個(gè)數(shù)據(jù)源。當(dāng)存在成年人使用相關(guān)醫(yī)療器械產(chǎn)品的數(shù)據(jù)時(shí)，成年人臨床受益證據(jù)可為未成年人臨床試驗(yàn)提供佐證;動物試驗(yàn)、模擬試驗(yàn)等數(shù)據(jù)也可用于提供相關(guān)證據(jù)。但在某些情況下，成年人的臨床受益數(shù)據(jù)未必適用于未成年人，如某些疾病或臨床癥狀只出現(xiàn)在未成年期，收集成年人臨床受益數(shù)據(jù)就沒有可行性。
父母/監(jiān)護(hù)人的許可和未成年人的同意
知情同意是指未成年人已提供參加臨床試驗(yàn)的肯定同意，僅僅沒有提出反對意見不應(yīng)被解釋為同意。如果倫理委員會認(rèn)為未成年人有能力自己做出同意的決定，則研究者必須按照規(guī)定充分征求未成年人的同意。通常情況下，7歲及以上的未成年人被認(rèn)為有能力做出同意的決定。在獲取未成年人知情同意的過程中，研究者必須考慮其年齡、成熟度、心理能力和發(fā)育階段等。同時(shí)，研究者必須獲得未成年人父母或監(jiān)護(hù)人的許可。
此外，在獲取知情同意及許可的過程中，同意參加研究的未成年人及其父母、監(jiān)護(hù)人均應(yīng)有機(jī)會提出問題，研究者應(yīng)當(dāng)根據(jù)研究的進(jìn)展和情況持續(xù)向未成年人及其父母、監(jiān)護(hù)人提供相關(guān)信息。
當(dāng)倫理委員會發(fā)現(xiàn)未成年人存在以下兩種情況時(shí)，未成年人的知情同意并不是其參與臨床試驗(yàn)的必要條件：未成年人的認(rèn)知能力有限，不能充分了解臨床試驗(yàn)的干預(yù)或操作;未成年人參與臨床試驗(yàn)會對其健康具有重要的潛在直接受益。
當(dāng)倫理委員會證明以下所有標(biāo)準(zhǔn)均得到滿足，則可豁免知情同意：臨床試驗(yàn)對受試者的風(fēng)險(xiǎn)很小;豁免知情同意不會對受試者的權(quán)利和福祉產(chǎn)生不利影響;不豁免知情同意，臨床試驗(yàn)就無法開展;在適當(dāng)情況下，豁免知情同意的受試者在參與臨床試驗(yàn)后獲得額外的臨床試驗(yàn)信息。
最終，由倫理委員會決定是否需要取得知情同意以及如何獲得知情同意。
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮
研究者在開展涉及未成年人的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，目標(biāo)應(yīng)為最大限度地獲得安全性和有效性數(shù)據(jù)，并盡量減少涉及的受試者數(shù)量。
在未成年人臨床試驗(yàn)中，受試產(chǎn)品所帶來的風(fēng)險(xiǎn)可能會因受試者組別的不同而不同。在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)和評估參與研究的未成年人的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，研究者需要考慮的因素主要包括：未成年人的年齡和生長發(fā)育程度;需要干預(yù)的相關(guān)疾病的性質(zhì)和自然病史;目前疾病的嚴(yán)重程度;是否存在其他復(fù)雜的臨床狀況;受試產(chǎn)品用于年紀(jì)較大者的安全性和有效性，或該產(chǎn)品在其他臨床或非臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù);受試產(chǎn)品可能的持續(xù)作用時(shí)間及其對未成年人成長和發(fā)育的影響，包括行為和社會心理影響。
基于醫(yī)療器械的作用原理和試驗(yàn)流程特點(diǎn)，研究者在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)充分收集和參考已發(fā)表的相關(guān)研究報(bào)告和實(shí)際使用信息，最大限度地獲得受試產(chǎn)品信息，以減少受試者數(shù)量。對于同時(shí)涉及成人和未成年人的適應(yīng)癥，研究者可以設(shè)計(jì)一個(gè)覆蓋成年和未成年受試者的關(guān)鍵性研究，以減少臨床試驗(yàn)負(fù)擔(dān)，并優(yōu)化成年和未成年受試人群的樣本量。此外，研究者應(yīng)盡一切努力收集每一個(gè)未成年人亞組的適應(yīng)癥數(shù)據(jù)。在某些情況下，可以通過對每個(gè)亞組的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析以確定預(yù)期的臨床試驗(yàn)受益和風(fēng)險(xiǎn)。而在某些情況下，研究者可能需要專門從某個(gè)亞組(如新生兒)中收集所需要的臨床數(shù)據(jù)。
