新藥臨床試驗(yàn)之探索性臨床試驗(yàn)
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發(fā)布時(shí)間：2022/11/21 10:55:38
探索性臨床試驗(yàn)為人們的新藥研發(fā)活動(dòng)提供了一種高效的研究方法，對(duì)于新藥IND申報(bào)來(lái)說(shuō)，其可以獲得一手的人體臨床數(shù)據(jù)。這一優(yōu)勢(shì)為探究藥物在人體中的生理藥理特性、了解受試人群的體征及測(cè)試藥物對(duì)疾病的治療程度提供了便利。此臨床試驗(yàn)的開(kāi)展能夠有效地節(jié)約資源，縮短研發(fā)時(shí)間，提高新藥研發(fā)的效率。
探索臨床試驗(yàn)通常是在I期臨床試驗(yàn)早期進(jìn)行的，它不以治療為目的，也不側(cè)重于檢測(cè)藥物的臨床耐受性，如人體的最大耐受量，在研究過(guò)程中只涉及到少數(shù)人群并使用有限劑量，最終通過(guò)有限的人體暴露獲取相應(yīng)的臨床參數(shù)。探索性臨床試驗(yàn)是新藥IND申報(bào)的評(píng)價(jià)內(nèi)容，其可以探索藥物的初步安全性和有效性，了解劑量與效應(yīng)的關(guān)系，明確藥物治療的最小有效劑量和最大耐受劑量，為確證性試驗(yàn)推薦給藥方案。
新藥在被用于人體臨床試驗(yàn)之前，申請(qǐng)者必須向FDA遞交新藥研究申請(qǐng)（IND申報(bào)），其主要目的是向FDA提供數(shù)據(jù)證明該藥物具備用于早期臨床試驗(yàn)的合理性與安全性。美迪西臨床注冊(cè)(IND)申報(bào)服務(wù)平臺(tái)深入了解中國(guó)和美國(guó)法規(guī)政策環(huán)境以及其對(duì)化藥的技術(shù)要求，能為國(guó)內(nèi)客戶提供CFDA的IND申報(bào)，USFDA的IND/ANDA申報(bào)服務(wù)；能為國(guó)外客戶提供CFDA的IND/ANDA申報(bào)服務(wù)。美迪西臨床注冊(cè)申報(bào)平臺(tái)的服務(wù)對(duì)象不僅包括在美迪西做整套臨床前研究的客戶，還包括有單獨(dú)臨床注冊(cè)申報(bào)需求的藥界同行。
1、探索性試驗(yàn)的研究人群
首次在患者中進(jìn)行以探索有效性為目的臨床試驗(yàn)時(shí)，可認(rèn)為是探索性臨床試驗(yàn)的開(kāi)始。探索性臨床試驗(yàn)通常對(duì)受試者進(jìn)行嚴(yán)格篩選，以保證受試者人群的同質(zhì)性，并對(duì)受試者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。
研究人群可以選擇健康人或患者。選擇健康人的優(yōu)點(diǎn)在于入組較快、獲得的數(shù)據(jù)較為均一和整齊，干擾因素少，并且受試者耐受性好。弊端在于受試者沒(méi)有治療獲益，有些藥物毒性較大，選擇健康人作為受試者存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，存在有悖倫理的情況。健康受試者的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)與患者也存在一定差異。
選擇患者的優(yōu)點(diǎn)在于，患者可有治療獲益，并且能夠較好地反映臨床實(shí)際使用情況，但弊端在于，入組比較慢，數(shù)據(jù)變異大，受試者耐受性相對(duì)較弱，并非所有患者都有治療獲益，尤其是那些被分配在低劑量組的受試者。另外，因試驗(yàn)時(shí)間等的限制，受試者的治療獲益也可能有限。
2、探索性試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究
早期的探索性臨床試驗(yàn)可采用多種研究設(shè)計(jì)，包括平行對(duì)照和自身對(duì)照。隨后的臨床試驗(yàn)通常是隨機(jī)化和對(duì)照研究。探索性臨床試驗(yàn)所使用的藥物劑量，通常低于臨床藥理學(xué)研究所提示的最大耐受劑量，如果高于該劑量，應(yīng)補(bǔ)充開(kāi)展相應(yīng)的臨床藥理學(xué)研究，以提供必要的數(shù)據(jù)支持。探索性臨床試驗(yàn)的其他目的包括對(duì)可能在下一步臨床研究中設(shè)定的研究終點(diǎn)、治療方案（包括合并給藥）和目標(biāo)人群（例如：輕度、重度疾患比較）的評(píng)價(jià)，這些目的可通過(guò)亞組數(shù)據(jù)和多個(gè)研究終點(diǎn)分析來(lái)實(shí)現(xiàn)，其分析結(jié)果可用于進(jìn)一步的探索性臨床試驗(yàn)或確證性臨床試驗(yàn)。
近年來(lái)，定量藥理學(xué)在探索性試驗(yàn)中運(yùn)用較多，涉及多個(gè)模型，其中一些關(guān)鍵性技術(shù)，如模型和模擬以及結(jié)果的解釋?zhuān)枰煌瑢W(xué)科人員的互相合作，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)家、定量藥理學(xué)家、臨床藥理學(xué)家、臨床醫(yī)師等。目前，定量藥理學(xué)在國(guó)內(nèi)影響力和普及程度還不夠，學(xué)術(shù)界、企業(yè)界和管理部門(mén)重視程度還不是很夠。歐美國(guó)家在新藥研發(fā)和審評(píng)中利用很多定量藥理學(xué)方法，值得我國(guó)借鑒。
3、探索性試驗(yàn)對(duì)非臨床前研究動(dòng)物模型的要求
探索性試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有充分的非臨床研究作為基礎(chǔ)。藥物應(yīng)當(dāng)有明確清晰的作用機(jī)制，且該作用機(jī)制已得到業(yè)界認(rèn)可，與疾病發(fā)病機(jī)制相符。動(dòng)物模型應(yīng)與人體有良好相關(guān)性，即體內(nèi)藥效學(xué)研究和體外藥效學(xué)研究應(yīng)具有良好的預(yù)示人體有效性的作用。毒理研究中應(yīng)當(dāng)有足夠的藥物暴露量，以及足夠長(zhǎng)的觀察時(shí)間。
4、探索性試驗(yàn)的藥代藥效研究要求
藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)應(yīng)對(duì)藥物吸收、代謝和分布進(jìn)行研究，需要獲得以下數(shù)據(jù):單次和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，受試者初步安全性特點(diǎn)，暴露變異特性，暴露和反應(yīng)關(guān)系，藥物與藥物或藥物與食物間的相互作用，特定人群的藥代動(dòng)力學(xué)行為，藥理活性代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)行為，生物標(biāo)志物和藥物基因組學(xué)，以及潛在的免疫原性等。
臨床療效方面主要是考察藥物可能的臨床療效，多采用替代終點(diǎn)。如腫瘤藥物常采用客觀緩解率，心血管藥物采用血壓，避孕藥物則通常采用排卵作為探索性試驗(yàn)的臨床療效指標(biāo)。由于這些替代指標(biāo)與終點(diǎn)指標(biāo)有良好的相關(guān)性，故可以較好地預(yù)測(cè)藥物的臨床療效。
5、探索性試驗(yàn)的給藥方案
給藥方案的選擇是根據(jù)適應(yīng)證特點(diǎn)，并結(jié)合前期研究結(jié)果，判斷推薦給藥方法是否科學(xué)合理，充分?jǐn)?shù)據(jù)支持。如在抗生素的探索性試驗(yàn)中，Ⅰ期試驗(yàn)根據(jù)非臨床結(jié)果，包括體外藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)、抗菌譜、抗菌活性、最小抑菌濃度分布、殺菌模式、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)、組織分布，以及健康人藥代動(dòng)力學(xué)作為臨床劑量選擇參考，比較不同給藥方案對(duì)目標(biāo)病原菌達(dá)到靶值的概率，Ⅱ期試驗(yàn)在目標(biāo)人群中建立藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)模型，比較不同給藥方案組合的達(dá)標(biāo)概率。
在我國(guó)，新藥獲得藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市銷(xiāo)售前，需要經(jīng)過(guò)幾個(gè)階段，在完成了實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物試驗(yàn)后，需進(jìn)行新藥ind申報(bào)，應(yīng)用于人體試驗(yàn)，確定安全性和有效性。探索性臨床試驗(yàn)相對(duì)于傳統(tǒng)的I期臨床試驗(yàn)來(lái)說(shuō)所需要的臨床前研究相對(duì)較少，可減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的數(shù)量。由于選取的受試者樣本量較少，探索性試驗(yàn)減低了研發(fā)成本，試驗(yàn)環(huán)境的可獲得性增加。然而由于探索性臨床試驗(yàn)使用范圍有限，并不是所有的藥物都適合開(kāi)展探索性臨床試驗(yàn)研究，研究范圍有待于進(jìn)一步拓展。
