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作者：精馳醫(yī)療 來源：北京精馳醫(yī)療 發(fā)布時(shí)間：2025/6/17 9:30:00

摘要

對(duì)照研究（Comparative Study, CS）和非對(duì)照研究（Non-Comparative Study, NCS）是臨床試驗(yàn)的兩種主要設(shè)計(jì)類型，分別適用于不同的研究目的。CS通過設(shè)立對(duì)照組提高因果推斷的可靠性，而NCS更適用于探索性研究或特殊情況（如罕見病）。本文從研究設(shè)計(jì)、倫理合規(guī)、統(tǒng)計(jì)分析及監(jiān)管要求等方面，系統(tǒng)闡述CS和NCS的關(guān)鍵注意事項(xiàng)，以幫助研究者優(yōu)化試驗(yàn)方案并確保數(shù)據(jù)質(zhì)量。

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1. 引言

臨床試驗(yàn)是評(píng)估新藥、醫(yī)療器械或治療方法安全性和有效性的核心手段。根據(jù)是否設(shè)立對(duì)照組，可分為對(duì)照研究（CS）和非對(duì)照研究（NCS）。CS通過直接比較干預(yù)組與對(duì)照組的結(jié)果，減少偏倚，提高證據(jù)等級(jí)；NCS則更適用于早期探索、安全性評(píng)估或無法設(shè)立對(duì)照的情況（如單臂試驗(yàn)）。合理選擇研究類型并規(guī)范執(zhí)行，對(duì)確保試驗(yàn)的科學(xué)性和合規(guī)性至關(guān)重要。

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2. 對(duì)照研究（CS）的關(guān)鍵注意事項(xiàng)

2.1 對(duì)照組的設(shè)計(jì)

• 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）：金標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)，通過隨機(jī)化平衡混雜因素。

• 主動(dòng)對(duì)照：與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)比，避免安慰劑的倫理爭(zhēng)議。

• 歷史對(duì)照：需謹(jǐn)慎使用，因時(shí)間推移可能導(dǎo)致偏倚（如診療技術(shù)進(jìn)步）。

2.2 盲法實(shí)施

• 雙盲/三盲：減少受試者和研究者偏倚，尤其適用于主觀終點(diǎn)（如疼痛評(píng)分）。

• 開放標(biāo)簽：若無法盲法（如手術(shù)試驗(yàn)），需預(yù)先制定偏倚控制策略（如獨(dú)立終點(diǎn)評(píng)估）。

2.3 終點(diǎn)指標(biāo)

• 主要終點(diǎn)：應(yīng)具有臨床意義（如總生存期OS、無進(jìn)展生存期PFS），并在方案中明確定義。

• 次要終點(diǎn)：避免過多，防止假陽性風(fēng)險(xiǎn)（需多重檢驗(yàn)校正）。

2.4 統(tǒng)計(jì)分析

• 意向治療分析（ITT）：保留所有隨機(jī)化受試者，減少選擇性偏倚。

• 符合方案集（PP）：補(bǔ)充分析，評(píng)估實(shí)際接受治療者的效果。

• 樣本量計(jì)算：基于預(yù)期效應(yīng)量、α（通常0.05）和β（通常0.2，即80%把握度）。

2.5 監(jiān)管與倫理

• 符合ICH-GCP、FDA/EMA等指南，確保隨機(jī)化和盲法記錄完整。

• 安慰劑使用需倫理委員會(huì)（IRB）批準(zhǔn)，確保受試者權(quán)益不受損害。

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3. 非對(duì)照研究（NCS）的關(guān)鍵注意事項(xiàng)

3.1 適用場(chǎng)景

• 早期探索：I/II期試驗(yàn)，初步評(píng)估安全性或生物活性。

• 罕見病研究：患者稀缺，難以設(shè)立對(duì)照。

• 真實(shí)世界研究（RWS）：觀察性數(shù)據(jù)，評(píng)估長期療效或特殊人群。

3.2 研究設(shè)計(jì)

• 單臂試驗(yàn)：依賴歷史數(shù)據(jù)對(duì)比，需明確選擇依據(jù)（如客觀緩解率ORR與既往研究一致）。

• 終點(diǎn)選擇：側(cè)重描述性指標(biāo)（如不良事件發(fā)生率、患者報(bào)告結(jié)局PROs）。

3.3 偏倚控制

• 嚴(yán)格入排標(biāo)準(zhǔn)減少混雜因素。

• 采用統(tǒng)計(jì)方法（如傾向評(píng)分）模擬對(duì)照，但需謹(jǐn)慎解釋結(jié)果。

3.4 樣本量與倫理

• 樣本量可較小，但需滿足安全性評(píng)估需求（如至少100例暴露于藥物）。

• 需向受試者明確說明無對(duì)照組，并在方案中論證設(shè)計(jì)合理性。

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4. CS與NCS的共同核心要求

4.1 倫理合規(guī)

• 通過IRB/IEC審查，知情同意書完整清晰。

• 設(shè)立數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會(huì)（DSMB）監(jiān)測(cè)嚴(yán)重不良事件（SAEs）。

4.2 數(shù)據(jù)質(zhì)量

• 遵循ALCOA+原則（可歸因、易讀、同時(shí)性、原始、準(zhǔn)確）。

• 電子數(shù)據(jù)采集（EDC）系統(tǒng)需驗(yàn)證，確保溯源能力。

4.3 方案偏離管理

• 記錄并分析任何偏離（如違反入排標(biāo)準(zhǔn)），評(píng)估對(duì)結(jié)果的影響。

4.4 結(jié)果報(bào)告規(guī)范

• CS遵循CONSORT聲明，NCS參考STROBE或TREND指南。

• 陰性結(jié)果也需發(fā)表，避免發(fā)表偏倚。

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5. 討論與結(jié)論

CS和NCS各有優(yōu)劣：

• CS證據(jù)等級(jí)高，但成本高、耗時(shí)長；

• NCS靈活快捷，但因果推斷能力有限。

選擇建議：

• 確證性試驗(yàn)（如III期）優(yōu)先選擇CS；

• 探索性研究、罕見病或真實(shí)世界數(shù)據(jù)可采用NCS，但需明確局限性。

未來趨勢(shì)可能結(jié)合兩者優(yōu)勢(shì)，如適應(yīng)性設(shè)計(jì)或混合真實(shí)世界證據(jù)（RWE）的應(yīng)用。無論選擇何種設(shè)計(jì)，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒▽W(xué)和合規(guī)執(zhí)行均是確保臨床試驗(yàn)可靠性的基石。

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參考文獻(xiàn)

1. ICH E6 (R2) Guideline for Good Clinical Practice.

2. FDA Guidance on Adaptive Design Clinical Trials (2019).

3. CONSORT 2010 Statement for Randomized Trials.

4. STROBE Guidelines for Observational Studies.