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作者：精馳醫(yī)療 來源：北京精馳醫(yī)療 發(fā)布時(shí)間：2024/10/30 9:23:12

引言

盡管目前的臨床試驗(yàn)中信息化，電子化程度越來越高，但仍不可避免會(huì)用到紙質(zhì)文件。

2021年國家審驗(yàn)查驗(yàn)中心發(fā)布的《藥品注冊(cè)核查要點(diǎn)與判斷定原則（藥物臨床試驗(yàn))》（試行）對(duì)臨床試驗(yàn)的紙質(zhì)記錄明確提出“紙質(zhì)（記錄本，記錄紙）受控管理，表格進(jìn)行版本控制。記錄更改保持原有信息清晰可辨，注明修改人姓名，修改日期和理由。”

對(duì)于申辦方而言，表格的版本控制，記錄更改劃線，注明修改人姓名，修改日期和理由早就是常規(guī)要求和操作，最重要的是“紙質(zhì)（記錄本，記錄紙）受控管理”這幾個(gè)字。畢竟臨床試驗(yàn)過程中的紙質(zhì)文件也太多了，如果所有紙質(zhì)文件受控管理，那如何受控管理？

抱歉，這個(gè)問題原則上并沒有給更具體一點(diǎn)的答案和線索。

既然沒有說，那自然會(huì)留有更多的討論與做法，目前探討和執(zhí)行的更多是各家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，各家機(jī)構(gòu)與專家也給出了一些意見與專家指南，反而鮮見申辦方對(duì)此問題的思考與文獻(xiàn)。

但畢竟臨床試驗(yàn)的最終負(fù)責(zé)者是申辦方，那從申辦方的角度如何結(jié)合這些原則來設(shè)定要求以滿足國家審核查驗(yàn)中心的要求呢？

為什么要受控

首先提到的一個(gè)問題就是為什么要求紙質(zhì)文件需要受控？

核心原因就在于紙質(zhì)文件可能存在被替換的可能。

為什么要替換？可能改得過多？想讓版本更加整潔? 或者可能有某些不想讓人知道的理由，既然前面記錄不行，就重寫一遍吧。盡管重寫這件事對(duì)于試驗(yàn)從業(yè)者而言就像小學(xué)生不愿意重寫作業(yè)一樣，一般都不愿意做，但還是避免不了有時(shí)會(huì)有這種類型的情況出現(xiàn)。

所以紙質(zhì)文件受控的核心點(diǎn)在于增加“替換“的難度。

受控考慮的主要方面

既然明確需要增加”替換“的難度，那什么樣的情況會(huì)增加甚至達(dá)到不能替換的水平呢？需要明確紙質(zhì)文件具有以下特性：

1、唯一性

唯一性的意思就是這個(gè)文件就我獨(dú)一份，即使后續(xù)這個(gè)類型的表格需要多次使用，那我這份表格文件具有唯一性特征，比如有唯一的標(biāo)識(shí)二維碼或唯一的編號(hào)。如果是單張的記錄表則每張都有唯一的特征，如果是多張的記錄本的話，每個(gè)本首頁都有唯一編號(hào)外加在記錄本側(cè)面加蓋騎縫章。

2、不可復(fù)制性

唯一性有了，如何避免拿到這個(gè)空白表格后先復(fù)印幾份以備后續(xù)之需呢？這個(gè)時(shí)候需要明確給的這個(gè)表格不可復(fù)印。不可復(fù)印特性手段也可以用原件與復(fù)印件的區(qū)別，比如編號(hào)手寫與蓋紅色的章，也體現(xiàn)在可以打印隱形水印等高科技手段來區(qū)分原件與復(fù)印件

如果具體以上要素，并能從技術(shù)及機(jī)制上做到，對(duì)于某份文件替換的可能性就為0了。

為什么說從技術(shù)及機(jī)制上做到，因?yàn)橹巫龅揭陨弦笮枰鋫湟韵聝蓚€(gè)要素：

（1）完善的文件整理流程

（2）充足的文件管理人員

機(jī)構(gòu)辦公室或申辦方配備完善制度及工作量充足的人員，對(duì)每份需要受控的文件均做到編號(hào)，蓋章或使用新技術(shù)打印水印，辨別原件，復(fù)印件等，登記打印量，發(fā)出量，回收量，銷毀量，作廢量等。

寫得很簡(jiǎn)單，但是如果把每個(gè)試驗(yàn)要用的受控文件的類型乘以每個(gè)類型需要的數(shù)量乘以入組的受試者乘以臨床試驗(yàn)數(shù)量乘以每次操作的時(shí)間乘以每次核對(duì)時(shí)間等，對(duì)于臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)而言，得需要多少人，多少時(shí)間？外加一個(gè)，需要多少錢？

原則上簡(jiǎn)單4個(gè)字，得加多少人力物力？

指導(dǎo)原則是要遵守的，工作也是要做的，人也是不多的，那如何在有限的資源下最大程度做到符合要求呢？

哪些文件要受控

既然整體原則是紙質(zhì)文件是要受控，那哪些文件需要做到絕對(duì)受控，哪些文件做到相對(duì)受控呢？我加一個(gè)版本日期是不是也算受控呢？

首先理清臨床試驗(yàn)會(huì)有哪些文件，總體來說主要分為2類

（1）常規(guī)醫(yī)療文件

（2）臨床試驗(yàn)相關(guān)文件

常規(guī)醫(yī)療文件主要包括住院病歷，門診病歷，護(hù)理記錄單，檢驗(yàn)檢查報(bào)告，影像報(bào)告等。這些目前除了部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)門診病歷也可能允許存在紙質(zhì)小本外，基本上都實(shí)現(xiàn)了電子化。

除了常規(guī)醫(yī)療文件外，另一大類就是根據(jù)臨床試驗(yàn)方案要求相關(guān)的需要特別記錄相關(guān)數(shù)據(jù)的臨床試驗(yàn)相關(guān)文件，即一般情況下不會(huì)寫入到常規(guī)醫(yī)療文件中，這部分內(nèi)容主要包括：

（1）試驗(yàn)的知情同意書

（2）藥品管理相關(guān)文件（接收，庫存，發(fā)出，回收，銷毀，處方，溫度記錄等）

（3）樣本管理相關(guān)文件（采樣，離心，凍存，運(yùn)輸，銷毀，耗材運(yùn)輸表等）

（4）受試者日記卡

（5）各種特定的表格或量表（腫瘤評(píng)估表，評(píng)估量表等）

（6）證明合規(guī)流程記錄文件（比如入組篩選表，鑒認(rèn)代碼表，培訓(xùn)表，授權(quán)表等）

那這些文件都要受控嗎？如果是采用紙質(zhì)的文件，那么回答是，是的。

那全部都要保證每份文件唯一性嗎？回答是，那倒不一定

為了確認(rèn)哪些文件要唯一，我們先要厘清依據(jù)什么原則來分核心文件受控文件與一般受控文件，那核心受控文件需要滿足什么樣的標(biāo)準(zhǔn)呢？根據(jù)GCP原則及試驗(yàn)方案，結(jié)合專家共識(shí)，建議滿足以下標(biāo)準(zhǔn)的為核心受控文件：

（1）研究的主要終點(diǎn)或關(guān)鍵次要終點(diǎn)相關(guān)

（2）受試者安全性相關(guān)

（3）受試者權(quán)益相關(guān)

舉個(gè)例子，上述臨床試驗(yàn)相文件按分類可以如下

主要終點(diǎn)相關(guān)	各種特定表格，比腫瘤評(píng)估表，受試者日記卡（如果以日記卡記錄為主要終點(diǎn)），I期或生物等效性研究中樣本管理各種文件
安全性相關(guān)	病歷記錄，不良事件記錄表，藥品管理相關(guān)文件
權(quán)益相關(guān)	知情同意書

在此基礎(chǔ)上，我們可以根據(jù)每個(gè)項(xiàng)目的情況及每個(gè)表格的情況依據(jù)這個(gè)表格設(shè)計(jì)上是單頁多頁，單人簽名還是多人簽名來決定是否要賦予文件唯一的編碼或二維碼及是否要制作成多頁不可拆的形式，以藥物管理表格為例

文件名	單頁或多頁	單人簽名或多人簽名	多人是否在同一單位	是否唯一編碼	是否制作成多頁不可拆形式
藥物接收表	單頁	2人	醫(yī)院及企業(yè)	推薦	否
藥物庫存表	單頁	1人	NA	必須	是
藥物發(fā)放回收表	單頁	2人	醫(yī)院，企業(yè)	推薦	是
藥物返回表	單頁	2人	醫(yī)院，企業(yè)	推薦	否
藥物溫度記錄表	多頁	1人	醫(yī)院	必須	是
臨床試驗(yàn)處方	單頁	3人	醫(yī)院	推薦	否

可以根據(jù)這個(gè)表格上單頁還是多頁，有多少人來簽字來評(píng)估被替換的風(fēng)險(xiǎn)，如果同一個(gè)表格需要多個(gè)人且不同單位的人來簽字，其可替換的可能就大大降低，來進(jìn)一步?jīng)Q定相關(guān)表格采用什么樣的形式，是否一定要唯一編碼來管控這個(gè)文件。

怎么受控

如果根據(jù)上面的原則申辦方一開始在設(shè)定試驗(yàn)相關(guān)文件時(shí)就明確好了哪些文件是需要用紙質(zhì)的，哪些紙質(zhì)文件是需要受控的，那對(duì)于醫(yī)院的機(jī)構(gòu)就能減少大量的工作，畢竟從源頭上明確了受控的文件內(nèi)容。

那么對(duì)于挑出來需要受控的那些文件，需要唯一編碼的文件怎么控制呢？

目前的做法有手寫編碼的，有加蓋數(shù)字編碼章的，打印埋藏信息的，使用熒光油墨或碳份的，二維碼防偽的，使用防偽芯片的，使用光學(xué)防偽水印等，然后通過統(tǒng)計(jì)制作了多少份，分發(fā)了多少，回收了多少，作廢了多少，銷毀了多少來建立完整的全流程的管理體系。

這些技術(shù)申辦方可根據(jù)自己的項(xiàng)目的實(shí)際情況，選用一種適合自己的方法來管控必須賦予唯一碼的文件。

另一個(gè)維度就是需要建立2個(gè)或2個(gè)以上的部門人員，比如說文檔管理員和文檔質(zhì)控員來負(fù)責(zé)項(xiàng)目層面的核心文件的管理，來保證打印，分發(fā)，回收及銷毀均有清晰明確的記錄，且這些記錄也能做到唯一性及不可復(fù)制性。

需要注意的是，申辦方在制定自己的流程時(shí)需要與機(jī)構(gòu)辦公的流程進(jìn)行比對(duì)，按誰的要求更嚴(yán)格，更切合實(shí)際，商量一致后同意的原則來進(jìn)行文件受控。

最后的話

從對(duì)于紙質(zhì)文件的管控維度來看，法規(guī)要求是越來越嚴(yán)格，意味著對(duì)于試驗(yàn)操作的要求也越來越高，但所有的一切，都是在最大程度保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性及準(zhǔn)確性，后續(xù)如果全流程能實(shí)現(xiàn)電子化，且稽查痕跡全都可見的話，屆時(shí)對(duì)于數(shù)據(jù)記錄的及時(shí)性，規(guī)范性會(huì)更要求更高。

老老實(shí)實(shí)，一步一個(gè)腳印，按程序規(guī)規(guī)矩矩做試驗(yàn)，或許才是最踏實(shí)，速度最快的研發(fā)之路。