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21、什么是受試者入組/篩選表？
受試者入組/篩選表(Subject enrolment /screening log )用于記錄入組/篩選受試者的詳細(xì)資料，包括受試者全名、就診醫(yī)院、病歷號、試驗(yàn)編號以及入組日期。此外，該表格亦可記 錄試驗(yàn)中患者的歷次隨訪日期，以提供試驗(yàn)期間全面的患者入組情況。患者使用的試驗(yàn)編號是 惟一的，不但用于確定受試者身份，而且決定了該受試者所接受治療的試驗(yàn)藥物，同時更可以保護(hù)受試者隱私權(quán)。有些試驗(yàn)除了要求填寫受試者入組表外，還要求記錄經(jīng)過篩選而未入組的受試者詳細(xì)資料(受試者篩選表)，如有此要求，可在試驗(yàn)方案中說明。
22、什么是病例報(bào)告表？如何填寫病例報(bào)告表？如何更正病例報(bào)告表中的錯誤？
病例報(bào)告表(Case Report Form，CRF)是由申辦者準(zhǔn)備的一份印刷或電子形式的文件，用來記錄需要向申辦者報(bào)告的，試驗(yàn)方案中所要求的每位受試者的試驗(yàn)資料。每位受試者至少有一 份病例報(bào)告表，如為長期試驗(yàn)，每位受試者的病例報(bào)告表可按治療階段被分為幾份。印制病例 報(bào)告表通常使用三聯(lián)無碳復(fù)寫紙，第一頁作為原始資料用于存檔，第二頁送數(shù)據(jù)管理部門使用， 第三頁保存在試驗(yàn)點(diǎn)。因此，第一、二頁由監(jiān)查員收集交付申辦者，第三頁保留在研究者處。 在填寫病例報(bào)告表時應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：
·受試者的惟一試驗(yàn)編碼應(yīng)記錄在病例報(bào)告表上，并與受試者入組表上該受試者姓名的號 碼相一致；
·為保護(hù)受試者隱私權(quán)，受試者的全名不應(yīng)出現(xiàn)在病例報(bào)告表或其他任何須向申辦者提供 的試驗(yàn)文件上；
·在填寫病例報(bào)告表時應(yīng)字跡清晰、內(nèi)容完整；
·通常應(yīng)首先將盡可能詳細(xì)的受試者資料記錄在原始病例中，再對照原始數(shù)據(jù)填寫病例報(bào) 告表。為保證試驗(yàn)資料的真實(shí)、準(zhǔn)確，監(jiān)查員將進(jìn)行原始數(shù)據(jù)的核對。因此，不應(yīng)將原始數(shù)據(jù) 記錄在隨時可能丟棄的單頁紙上，而且管理當(dāng)局也會要求研究者將原始資料與病例報(bào)告表一起 保存；
·為保證僅對符合試驗(yàn)要求的研究者收集的資料進(jìn)行分析，GCP 對如何改寫病例報(bào)告表上的 數(shù)據(jù)做出了嚴(yán)格規(guī)定，即：在原錯誤數(shù)據(jù)上劃一條橫線，將新數(shù)據(jù)寫在旁邊，研究者須簽名并 注明日期，不可使用涂改液。此步驟雖然繁瑣，但研究者必須嚴(yán)格遵守。同時，監(jiān)查員也有責(zé) 任來確保所有改動過的數(shù)據(jù)均附有研究者簽名及日期；
·填寫病例報(bào)告表的人員應(yīng)在完成的病例報(bào)告表上簽字并注明日期以確認(rèn)所填寫的資料完 整、真實(shí)、準(zhǔn)確。如必要，主要研究者應(yīng)加簽并注明日期以保證數(shù)據(jù)的質(zhì)量。
23、什么是不良事件？
不良事件(Adverse Event，AE)是指在臨床試驗(yàn)中受試者發(fā)生的任何可能與試驗(yàn)治療及試驗(yàn) 用藥品有關(guān)或不一定有關(guān)的醫(yī)療事件。因此，一個不良事件可以是任何不利的或未預(yù)期的可能 與試驗(yàn)用藥品有關(guān)或不一定有關(guān)的體征(包括異常實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果)、癥狀或一種與試驗(yàn)用藥品 可能有關(guān)的一種暫時性疾病。
24、什么是嚴(yán)重不良事件？
嚴(yán)重不良事件(Serious Adverse Event，SAE)指在任何藥物劑量下發(fā)生的未預(yù)期的醫(yī)療事 件，包括：
·死亡；
·危及生命；
·需要住院治療或延長住院時間；
·永久或嚴(yán)重致殘；
·致畸；
·妊娠；
·其他嚴(yán)重事件并可能導(dǎo)致以上幾種情況朗發(fā)生。一旦發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者應(yīng)立即報(bào)告申辦者。國家藥品監(jiān)督管理局及倫理委員會也要求研究者及時向其通報(bào)試驗(yàn)中發(fā)生的嚴(yán)重不良事件。
25、如何收集不良事件？
對不良事件的記錄是評價(jià)試驗(yàn)用藥品安全性的重要手段。因此在每次隨訪時研究者應(yīng)詳細(xì)詢問受試者發(fā)生任何不良事件的情況。雖然部分不良事件是由受試者自發(fā)向研究者報(bào)告，但多數(shù)試驗(yàn)仍要求研究者通過無誘導(dǎo)性的提問，如“服藥后是否有任何不適？”等，向受試者搜集 不良事件的發(fā)生情況。
一旦發(fā)生不良事件，包括試驗(yàn)用藥品已知的不良反應(yīng)，無論是否與試驗(yàn)用藥品有關(guān)，研究 者均應(yīng)按照試驗(yàn)方案的要求將其詳細(xì)記錄在病例報(bào)告表中。
26、如何報(bào)告嚴(yán)重不良事件？
在臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件時，研究者應(yīng)在獲知消息后 24 小時內(nèi)通過電話或傳真 向申辦者報(bào)告(申辦者的電話/傳真號碼應(yīng)在試驗(yàn)方案中登錄)。隨后，申辦者應(yīng)按照制藥企業(yè) SOP 規(guī)定的程序向研究者搜集該嚴(yán)重不良事件的詳細(xì)資料。研究者應(yīng)確保向申辦者全面、詳細(xì)地提 供嚴(yán)重不良事件的有關(guān)情況。同時，研究者有義務(wù)向國家藥品監(jiān)督管理局報(bào)告嚴(yán)重不良事件。此外，如發(fā)生嚴(yán)重的與試驗(yàn)用藥品相關(guān)的、且以前未知的(未在研究者手冊中記載的)不良反應(yīng)，研究者也應(yīng)向倫理委員會報(bào)告。
27、試驗(yàn)中對試驗(yàn)用藥品應(yīng)如何管理？(何時才允許將試驗(yàn)用藥品發(fā)送至醫(yī)院？)
試驗(yàn)中應(yīng)對試驗(yàn)用藥品嚴(yán)格管理，以保證研究用新藥僅供符合某一試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)的受試者使用，同時通過對試驗(yàn)用藥品的計(jì)數(shù)來確保每位受試者的依從性。因此，只有在獲得了國家藥品監(jiān)督管理局以及倫理委員會的批準(zhǔn)后，試驗(yàn)用藥品才能發(fā)送到試驗(yàn)點(diǎn)，并應(yīng)由主要研究者指 定的人員(可為藥劑師、試驗(yàn)協(xié)調(diào)員或研究者本人)對試驗(yàn)用藥品進(jìn)行管理，包括在試驗(yàn)文檔中 詳細(xì)記錄藥品(包括陽性對照品和安慰劑)的接收、發(fā)放、儲存、回收及銷毀的情況。受試者應(yīng) 被告知在試驗(yàn)結(jié)束后要?dú)w還所有剩余藥品和已用藥品的包裝盒，以便對受試者的實(shí)際用藥情況 進(jìn)行評估。有些國家甚至要求保存剩余試驗(yàn)用藥品和包裝至試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告完成后。所有試驗(yàn)用 藥品應(yīng)保管在安全、符合適當(dāng)儲存條件的地方。在雙盲試驗(yàn)中，還應(yīng)保證試驗(yàn)用藥品是嚴(yán)格按 照隨機(jī)編號的順序發(fā)放，以確保有效的治療分配。
28、對試驗(yàn)用藥品的標(biāo)簽有何規(guī)定？
試驗(yàn)用藥品的包裝和標(biāo)簽由申辦者負(fù)責(zé)提供。標(biāo)簽上須注明“僅供臨床試驗(yàn)用樣品”字樣， 此外應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)方案的要求標(biāo)明藥品編號、試驗(yàn)隨機(jī)號、單位包裝數(shù)量、服用方法、儲存條件、 藥品失效或再檢測日期以及生產(chǎn)廠家等。在雙盲試驗(yàn)中，試驗(yàn)用藥品與對照藥品的包裝及標(biāo)簽應(yīng)一致。
29、什么是盲法試驗(yàn)？
盲法指在整個試驗(yàn)過程中，研究者、受試者、統(tǒng)計(jì)師、監(jiān)查員對每位受試者的治療用藥情況均保持未知，以防止對試驗(yàn)治療的評估產(chǎn)生主觀偏差。臨床試驗(yàn)可分為雙盲、單盲和開放試驗(yàn) 3 種：
·雙盲是指所有參與試驗(yàn)的人員對試驗(yàn)治療的分配均保持未知。由于此類試驗(yàn)可完全避免 對結(jié)果分析產(chǎn)生主觀偏差，因此成為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的金標(biāo)準(zhǔn)，并為管理當(dāng)局所認(rèn)可。當(dāng)對照藥 與試驗(yàn)藥的外型不一致(如片劑與膠囊)時，應(yīng)使用雙模擬技術(shù)來保證雙盲設(shè)計(jì)。
·單盲是指僅讓對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評估的人員(研究者、統(tǒng)計(jì)師)對治療分配保持未知，而發(fā) 藥者和受試者明確知道試驗(yàn)治療。故這類試驗(yàn)的結(jié)果多帶有一定的偏差性。
·開放試驗(yàn)是指試驗(yàn)的治療分配對所有試驗(yàn)參與者均不保密，故其設(shè)計(jì)包含了較多的偏差， 在評估其結(jié)果時應(yīng)十分小心。
30、什么是緊急破盲表？破盲表應(yīng)如何保存？在什么情況下允許破盲？
緊急破盲表是由申辦者提供的一份包含有每位受試者試驗(yàn)治療分配的密封文件，它與隨機(jī)表一起起到減少試驗(yàn)中可能產(chǎn)生的偏差以使試驗(yàn)結(jié)果更為藥品監(jiān)督管理局以及決策者所接受的作用。除了有密封信封式盲表以外，現(xiàn)在較多使用的是可刮式的卡片式盲表。破盲表一式兩份， 一份由研究者保管，另一份保留在申辦者處。在整個試驗(yàn)期間，除非有必須的醫(yī)療原因，研究 者不可隨意揭盲，而且在試驗(yàn)結(jié)束后申辦者會要求將全部盲表收回。只有當(dāng)受試者出現(xiàn)緊急情況，如發(fā)生嚴(yán)重不良事件時，研究者方可緊急揭盲以便了解受試者的試驗(yàn)用藥情況，以保證對 患者提供正確的醫(yī)療救治。一旦揭盲，該受試者應(yīng)立即退出試驗(yàn)，同時研究者應(yīng)立即將此情況 通告監(jiān)查員，并在 CRF 中的“受試者提前退出頁”中詳細(xì)記錄破盲的相關(guān)資料，包括破盲時間、 原因、試驗(yàn)治療、救治情況等。
31、誰應(yīng)負(fù)責(zé)試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析？
當(dāng)試驗(yàn)全部結(jié)束后，監(jiān)查員會將病例報(bào)告表的原始頁(無碳復(fù)寫的第一頁)收回，隨后，試驗(yàn)數(shù)據(jù)將由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家按照試驗(yàn)開始前制定的統(tǒng)計(jì)計(jì)劃輸入數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有服 用了試驗(yàn)用藥物的受試者均將被分析(意向治療分析)。生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家將提供正式的統(tǒng)計(jì)報(bào)告匯 報(bào)統(tǒng)計(jì)結(jié)果并附全部數(shù)據(jù)表格。此份報(bào)告將被整合到最后的臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告中。
32、誰應(yīng)負(fù)責(zé)撰寫試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告？
試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告為試驗(yàn)完成后的一份詳盡的總結(jié)，包括試驗(yàn)方法與材料、結(jié)果的描述與評估、統(tǒng)計(jì)分析以及最終所獲得的鑒定性的、合乎倫理道德標(biāo)淮的統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床評價(jià)報(bào)告。該報(bào)告應(yīng)由研究者撰寫，如為多中心試驗(yàn)，則應(yīng)由主要研究者負(fù)責(zé)完成。如由申辦者或申辦者委托合同研究組織撰寫報(bào)告，其總結(jié)報(bào)告應(yīng)由研究者審閱，并在定稿上簽字并注明日期，以確保報(bào)告全 部內(nèi)容的真實(shí)性和準(zhǔn)確性。
33、什么是稽查？稽查員的職責(zé)是什么
稽查(Audit)是指由申辦者進(jìn)行的對有關(guān)試驗(yàn)執(zhí)行情況以及試驗(yàn)文件的系統(tǒng)地、獨(dú)立地檢查，以確定所評估試驗(yàn)的相關(guān)活動是否已準(zhǔn)確實(shí)施，試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否按照試驗(yàn)方案、申辦者標(biāo)準(zhǔn)操作程序、GCP 以及現(xiàn)行管理規(guī)定進(jìn)行了準(zhǔn)確的記錄、分析與報(bào)告?；閱T應(yīng)由申辦者指定的有 資格的且獨(dú)立于申辦者藥品臨床研究隊(duì)伍之外的人員來擔(dān)任，以確保其所做評估的客觀真實(shí)性?；檫^程在很大程度上是重復(fù)監(jiān)查員的工作，其目的是最大限度地減少試驗(yàn)中產(chǎn)生錯誤的可能 性，保證試驗(yàn)結(jié)果的可信性。
34、常見的稽查對象是誰？
通?；榈膶ο罂梢允巧贽k者的總部或分公司，合同研究組織或試驗(yàn)點(diǎn)。
35、什么是視察？
視察(Inspection)是指管理機(jī)構(gòu)對與試驗(yàn)相關(guān)的保存于試驗(yàn)點(diǎn)、申辦者或合同研究組織以及其他機(jī)構(gòu)處的文件、設(shè)備、記錄和其他資料進(jìn)行官方審查的行為，目的是檢查試驗(yàn)的執(zhí)行和數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、歸檔(記錄)及報(bào)告是否符合試驗(yàn)方案、GCP 和現(xiàn)行管理規(guī)范的要求。
在歐洲、美國、日本和其他一些國家是由管理當(dāng)局執(zhí)行視察。如果某一臨床試驗(yàn)的資料將用于申請新藥的上市許可，那么該試驗(yàn)被視察的可能性就很大。視察通常非常正式，視察內(nèi)容 廣泛。在歐洲，進(jìn)行視察的機(jī)構(gòu)通常會事先通知研究者并提供一些可選擇的日期。一旦確定了日期，視察便會如期進(jìn)行。在視察過程中，視察員會與研究者就試驗(yàn)各個方面的問題進(jìn)行討論 并盡可能多地檢查試驗(yàn)中收集的數(shù)據(jù)以及試驗(yàn)文檔是否已被嚴(yán)格管理。
在美國，F(xiàn)DA 有可能不事先通知而對研究者進(jìn)行視察。一旦發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重問題，F(xiàn)DA 會發(fā)出警 告信并要求研究者說明改正或預(yù)防措施。對于有不良記錄的研究者，F(xiàn)DA 有權(quán)禁止其繼續(xù)參與今后的其他試驗(yàn)。由于視察在歐洲剛剛興起，因此在跳 GCP 未被嚴(yán)格執(zhí)行前，還無權(quán)對研究者實(shí)施制裁。但是，他們可以建議拒絕某個臨床試驗(yàn)或其中一部分?jǐn)?shù)據(jù)。因此，研究者在實(shí)施臨床試驗(yàn)時應(yīng)嚴(yán)格遵守 GCP 原則，以避免管理當(dāng)局對其信譽(yù)喪失信心。
36、什么是 SOP？
SOP 為標(biāo)準(zhǔn)操作程序(Standard Operating Procedure)的英文縮寫，是指統(tǒng)一執(zhí)行一個特定職責(zé)的詳細(xì)的書面指南。申辦者必須備有詳細(xì)描述如何執(zhí)行臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序以供從事藥品臨床研究的人員遵循。標(biāo)準(zhǔn)操作程序必須不斷根據(jù) GCP 和其他法律法規(guī)要求及時更新。通常標(biāo)準(zhǔn)操作程序中對如何選擇研究者、評估研究基地、進(jìn)行監(jiān)查訪視和原始資料的核對等具體試驗(yàn)的執(zhí)行步驟進(jìn)行了規(guī)定、甚至有的標(biāo)準(zhǔn)操作程序還就監(jiān)查員發(fā)現(xiàn)可疑問題時應(yīng)如何處理做 出明確規(guī)定。在稽查過程中，稽查員將檢查標(biāo)準(zhǔn)操作程序是否更新以及申辦者的藥品研究人員 是否嚴(yán)格依照標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行操作。此外，許多研究中心還備有自己的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，用以指導(dǎo)本基地的研究者實(shí)施試驗(yàn)。倫理委員會也有標(biāo)準(zhǔn)操作程序，規(guī)定了其成員的組成、審閱程 序、歸檔要求等內(nèi)容。
37、在臨床試驗(yàn)中如何尊重受試者的隱私權(quán)？
為保護(hù)受試者隱私權(quán)，不應(yīng)將參加臨床試驗(yàn)的受試者的姓名填寫在試驗(yàn)相關(guān)的文件中，特別是須向申辦者提交的文件中，而只應(yīng)用姓名縮寫。當(dāng)受試者的姓名或其他身份資料(如就診醫(yī)院)被記錄在受試者入組表格以及知情同意書中時，應(yīng)由研究者保存這些文件。一旦入組試驗(yàn)， 受試者將被分配一個惟一的試驗(yàn)編號，這一編號將作為該受試者的代號被填寫在所有與之相關(guān) 的試驗(yàn)文件上，同時這一編號也決定了該受試者所接受的試驗(yàn)治療分配。研究者有責(zé)任保護(hù)受 試者的隱私權(quán)。因此，申辦者將僅能收到帶有受試者編號的試驗(yàn)文件。
38、在臨床試驗(yàn)中如何保護(hù)受試者？
“赫爾辛基宣言”中闡明了參加臨床試驗(yàn)受試者的權(quán)益。GCP 是根據(jù)“赫爾辛基宣言”而制定的，國家法律也闡明倫理委員會須批準(zhǔn)實(shí)施試驗(yàn)，而且在入組受試者前應(yīng)獲得知情同意書。在入組受試者前，應(yīng)斟酌受試者可能得到的益處和危險(xiǎn)。受試者在被無條件地告知試驗(yàn)及研究用藥的詳細(xì)情況后，應(yīng)自愿做出是否參加試驗(yàn)的選擇，無論其參加與否，其決定都不應(yīng)當(dāng)影響研究者對其今后的治療。而且，在試驗(yàn)過程中，受試者可無條件地隨時退出試驗(yàn)而不必提供任何原因。
39、如果不能找到合格的受試者應(yīng)該怎么辦？
入組難是臨床試驗(yàn)中常見的問題。因此常有人說：“試驗(yàn)一開始，患者就消失”。但這并非事實(shí)，問題出在不能對合格的受試者人數(shù)做出適當(dāng)?shù)墓烙?jì)。因此，研究者應(yīng)考慮試驗(yàn)方案中特定的入組/排除標(biāo)準(zhǔn)對入組的影響。一旦入組出現(xiàn)問題，應(yīng)認(rèn)真分析其原因。如果發(fā)現(xiàn)問題不是 由于研究者缺乏積極性，也不是由于受試者參與了其他競爭性的試驗(yàn)，其原因多半是出在入組標(biāo)準(zhǔn)上。這時申辦者應(yīng)當(dāng)考慮對試驗(yàn)方案進(jìn)行修改，以增加符合試驗(yàn)要求的受試者人數(shù)。此外， 還可用一些其他方式，如廣告、海報(bào)等(必須事前獲得倫理委員會批準(zhǔn))，幫助入組。同時還可考慮從其他醫(yī)院或醫(yī)生處推薦介紹病人。在其他醫(yī)院建立衛(wèi)星診所是另外—個解決方法，但也需要倫理委員會事先批準(zhǔn)?？偠灾?，在決定進(jìn)行一項(xiàng)試驗(yàn)前根據(jù)入組/排除標(biāo)準(zhǔn)全面而仔細(xì)地 估計(jì)實(shí)際的入組速度是解決這一問題的關(guān)鍵。
40、誰負(fù)責(zé)獲得受試者知情同意書？
研究者通常應(yīng)負(fù)責(zé)獲得知情同意書。但實(shí)際上，在許多國家，護(hù)土或試驗(yàn)協(xié)調(diào)員常被主要研究者指定去負(fù)責(zé)獲得知情同意書。這也符合 GCP 的要求。雖然“赫爾辛基宣言”中明確規(guī)定只有醫(yī)生才能獲得知情同意書，但并沒有說明誰應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)向受試者提供有關(guān)試驗(yàn)計(jì)劃的詳細(xì)資料。因此，先由研究護(hù)士或有資格的試驗(yàn)協(xié)調(diào)員向受試者解釋患者須知，再由研究者獲得知情同意書，同時確認(rèn)受試者已被告知了所有信息就成為可被接受的程序。研究護(hù)土或試驗(yàn)協(xié)調(diào)員可以有更多的時間向受試者詳細(xì)介紹患者須知的內(nèi)容，而且受試者也許更容易向研究護(hù)土詢問 一些有關(guān)參加試驗(yàn)的棘手問題，如對飲酒及性生活的影響等，另一方面，試驗(yàn)協(xié)調(diào)員又對受試者的具體病情、參加試驗(yàn)的危險(xiǎn)性以及可能的其他治療等做出更準(zhǔn)確的判斷。因此，試驗(yàn)隊(duì)伍應(yīng)根據(jù)特定試驗(yàn)的要求確定一個最佳的方式獲得知情同意書，當(dāng)然這一方式應(yīng)事先得到倫理委員會的批準(zhǔn)以及申辦者的同意。
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