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1998年，國(guó)家藥監(jiān)局（SDA）成立，從此，藥品監(jiān)管職能主體從衛(wèi)生部轉(zhuǎn)移到了藥監(jiān)局。為新世紀(jì)來(lái)臨之際的藥品監(jiān)管體制大變革做了組織準(zhǔn)備。
2001年2月，全國(guó)人大會(huì)常委會(huì)通過(guò)了修訂后的《藥品管理法》。這次修法是在中國(guó)建立市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)體制和加入WTO的時(shí)代背景下，為了保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)，促進(jìn)新藥研發(fā)，提高藥品質(zhì)量而對(duì)1984版的《藥品管理法》的一次大改。2001版《藥品管理法》首次明確規(guī)定：“國(guó)家鼓勵(lì)研究和創(chuàng)制新藥，保護(hù)公民、法人和其他組織研究、開(kāi)發(fā)新藥的合法權(quán)益?！?/span>
2001版《藥品管理法》的一個(gè)重要貢獻(xiàn)是在藥品全生命周期實(shí)施GXP。包括在藥物非臨床研究階段（主要是安評(píng)）實(shí)施GLP，在藥物臨床試驗(yàn)階段實(shí)施GCP，在藥物生產(chǎn)階段實(shí)施GMP，在藥物流通階段實(shí)施GSP。GXP的全面實(shí)施讓控制藥品質(zhì)量有了法規(guī)的抓手。如何確保GXP的實(shí)施呢？當(dāng)時(shí)采用的辦法是人口把關(guān)，即GXP認(rèn)證，特別是GMP認(rèn)證。揭開(kāi)了此后幾年的GMP認(rèn)證大潮。
在臨床試驗(yàn)方面，2001版《藥品管理法》第29條把原“臨床藥理基地”改稱(chēng)為“藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)”，沿用至今。并且規(guī)定了藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)該經(jīng)過(guò)認(rèn)定。機(jī)構(gòu)認(rèn)定制的法律依據(jù)即出于此處。第30條明確規(guī)定藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須執(zhí)行GCP。
另一方面，藥品準(zhǔn)入的“兩報(bào)兩批”制正式定型，審批主體由原衛(wèi)生部改為了國(guó)家藥監(jiān)局。制度設(shè)計(jì)上的“兩報(bào)兩批”，本是國(guó)際慣例。但是因?yàn)閷徟芰ㄔO(shè)沒(méi)有跟上，以及后來(lái)大量低水平同質(zhì)化申請(qǐng)占據(jù)了審批通道，使得藥品審評(píng)逐步出現(xiàn)了與國(guó)外的“時(shí)滯”（time lag）現(xiàn)象（對(duì)time lag的研究至今是中國(guó)藥事管理領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)）。更嚴(yán)重的是，審批權(quán)的集中，加上把關(guān)不嚴(yán)，為時(shí)任藥監(jiān)局局長(zhǎng)鄭曉萸的最終身敗名裂埋下了禍根。
上位法定案之后，緊接著，2002年10月，國(guó)家藥監(jiān)局以局令第35號(hào)發(fā)布了《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行版）。從1999年的《新藥審批辦法》的“審批”到2002年《藥品注冊(cè)管理辦法》首次提出“注冊(cè)管理”，反映了從行政監(jiān)管到科學(xué)監(jiān)管的理念發(fā)展。
2002版《藥品注冊(cè)管理辦法》進(jìn)一步縮小了新藥概念。1999年的《新藥審批辦法》對(duì)新藥的定義是“我國(guó)未生產(chǎn)過(guò)的藥品”。所謂“未生產(chǎn)過(guò)的藥品”，也包含了生產(chǎn)已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的進(jìn)口藥品，更何況境外已上市藥品在國(guó)內(nèi)的首次生產(chǎn)當(dāng)然也屬于此范疇。而2002版《藥品注冊(cè)管理辦法》將新藥表述為“未在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售過(guò)的藥品?！睆摹拔瓷a(chǎn)”到“未銷(xiāo)售”，在藥品生命周期的時(shí)間點(diǎn)上向后做了推移，把生產(chǎn)已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的進(jìn)口藥品排除在了新藥之外，但是仍然不是真正的新藥概念。比如對(duì)于境外已上市，境內(nèi)沒(méi)有上市的藥品，仍然屬于新藥范疇。這就是所謂的3類(lèi)新藥。
2002版《注冊(cè)管理辦法》對(duì)臨床試驗(yàn)行業(yè)最大的影響來(lái)自于附件按照中藥﹑化學(xué)藥﹑生物制品分別的注冊(cè)分類(lèi)以及相應(yīng)臨床試驗(yàn)要求。比如化學(xué)藥，明確了化學(xué)藥分為五類(lèi)，前5類(lèi)均按照新藥管理?；瘜W(xué)1類(lèi)和2類(lèi)新藥（類(lèi)似于后來(lái)的突破性新藥）必須做臨床試驗(yàn)，也就是Ⅰ到Ⅲ期臨床試驗(yàn)。3類(lèi)和4類(lèi)新藥只需要做藥代動(dòng)力學(xué)加100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。5類(lèi)改劑型藥一般只需要做生物等效性試驗(yàn)。
這樣的明確的注冊(cè)分類(lèi)以及臨床試驗(yàn)要求，為國(guó)內(nèi)藥企開(kāi)展臨床試驗(yàn)指明了路徑，又因?yàn)楫?dāng)時(shí)審批的嚴(yán)進(jìn)寬出，臨床試驗(yàn)執(zhí)行GCP不夠嚴(yán)格，導(dǎo)致1類(lèi)新藥寥寥無(wú)幾，大量的3類(lèi)“新藥”（其實(shí)是首仿藥）和5類(lèi)改劑型“新藥”成為那個(gè)時(shí)代藥企追逐的熱點(diǎn)。
2003年8月6日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管局（CFDA）發(fā)布了2003版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）。這是短短5年之內(nèi)，中國(guó)發(fā)布的第三個(gè)版本的GCP，一方面反映了前兩個(gè)版本GCP的不成熟，另一方面也反映了中國(guó)當(dāng)時(shí)臨床試驗(yàn)的日益活躍，形勢(shì)逼人。這個(gè)版本一直保持到了2020年，持續(xù)17年時(shí)間。
和1999版比，2003版GCP的結(jié)構(gòu)體例沒(méi)有變化，但是在內(nèi)容上還是有不少變化的。
1. 名稱(chēng)的變化
舊版GCP名稱(chēng)為《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》，而新版改為《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。將名稱(chēng)中的“藥品”改為“藥物”，更符合“未上市”的內(nèi)涵。而對(duì)于已經(jīng)上市后的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范，GMP和GSP都是以“藥品”冠名。另外在GCP名稱(chēng)中加入了“質(zhì)量”二字，一方面是為了與我國(guó)的其他幾個(gè)藥品質(zhì)量管理規(guī)范在形式上保持一致，統(tǒng)一了GXP的中文命名規(guī)則，另一面也為了進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)GCP是進(jìn)行臨床試驗(yàn)必須遵守的“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”。
2. 強(qiáng)化倫理原則
2003版GCP將原GCP第4條的”臨床試驗(yàn)必須遵循世界醫(yī)學(xué)大會(huì)修訂的《赫爾辛基宣言》“這一倫理總原則提前到第1章總則里，加強(qiáng)了倫理原則的地位。另外，在第8條增加了《赫爾辛基宣言》中的原文:“受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益的考慮”。正式引入了”倫理高于科學(xué)“的基本原則。不能小看這一點(diǎn)進(jìn)步，這是中國(guó)GCP的一大步。
3. 和國(guó)際接軌
關(guān)于倫理委員會(huì)，將原“應(yīng)在參加臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)成立獨(dú)立的倫理委員會(huì)”的提法修改為“應(yīng)成立獨(dú)立的倫理委員會(huì)，并向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局備案”。這顯示了新GCP的“雄心”。一方面，刪除了倫理委員會(huì)必須成立在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)的規(guī)定，這顯然是在向國(guó)際規(guī)范看齊，希望增加倫理委員會(huì)的獨(dú)立性。但是事實(shí)上，在后面的長(zhǎng)期實(shí)踐中，這一點(diǎn)并沒(méi)有太大突破。另一方面，新增加了倫理委員會(huì)的登記備案制度，標(biāo)志著SFDA對(duì)倫理委員會(huì)加強(qiáng)管理的決心。
關(guān)于臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)，將原42條“申辦者應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)中發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡的受試者提供保險(xiǎn)，承擔(dān)治療的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償”修改為第43條“申辦者應(yīng)對(duì)參加臨床試驗(yàn)的受試者提供保險(xiǎn)，對(duì)于發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償”。這意味著申辦方應(yīng)該為所有參加試驗(yàn)的受試者提供保險(xiǎn)，而且對(duì)發(fā)生試驗(yàn)有關(guān)損害和死亡的受試者的經(jīng)濟(jì)形式已不僅限于治療費(fèi)用的補(bǔ)償。更加接近了臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)的真正內(nèi)涵。
關(guān)于原始記錄，新GCP第48條，增加了“病歷是臨床試驗(yàn)的原始文件，應(yīng)完整保存?！钡囊?。這就糾正了原GCP中將病歷報(bào)告視為原始記錄的錯(cuò)誤說(shuō)法，也和國(guó)際慣例達(dá)到了一致。也只有澄清了這個(gè)問(wèn)題，才能在法規(guī)上確立監(jiān)查員的核心工作之一：SDV。
在試驗(yàn)藥物的準(zhǔn)備上，增加了“臨床試驗(yàn)藥物的制備，應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》”(第7條)。這一條和ICH與WHO對(duì)試驗(yàn)用藥物的制備要求相符合。
總之，新版GCP和舊版GCP相比，措辭更準(zhǔn)確，內(nèi)容更充實(shí)，要求更嚴(yán)格。但是總的來(lái)說(shuō)，相對(duì)于國(guó)際GCP特別是ICH-GCP，這部GCP在篇幅和條款上比較少，比較簡(jiǎn)單，比較籠統(tǒng)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有后者詳細(xì)而具體。這也是符合中國(guó)當(dāng)時(shí)國(guó)情的，如果規(guī)定的過(guò)于細(xì)節(jié)繁瑣，在中國(guó)當(dāng)時(shí)的情況下，研究者和企業(yè)是很難做到的。
個(gè)別地方，2003版GCP比ICH-GCP要求更高。比如對(duì)于倫理委員會(huì)組成的規(guī)定。中國(guó)GCP強(qiáng)調(diào)要有律師，ICH不要求。中國(guó)GCP要求IEC記錄和試驗(yàn)記錄保存至臨床試驗(yàn)結(jié)束后5年,而ICHGCP僅要求3年。
更有一個(gè)很大的不同是，ICH-GCP關(guān)于SAE是由申辦方直接報(bào)告監(jiān)管當(dāng)局，中國(guó)GCP是讓研究者接報(bào)告。這也算是符合當(dāng)時(shí)中國(guó)GCP實(shí)踐的國(guó)情。當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)企業(yè)在GCP能力和團(tuán)隊(duì)建設(shè)上是比較滯后的，所以把研究者作為直接報(bào)告者，更好落實(shí)。另外，中國(guó)GCP要求所有SAE在獲知后24小時(shí)內(nèi)報(bào)告，ICH-GCP是以安全事件的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)差異不同確定報(bào)告時(shí)限。這一點(diǎn)差異，對(duì)中國(guó)的臨床試驗(yàn)操作影響深遠(yuǎn)。一度讓“促入組，報(bào)SAE”成了CRA的兩大緊箍咒。如果一個(gè)中心入組順利，并且SAE幾乎沒(méi)有，那負(fù)責(zé)這個(gè)中心的CRA大抵是能夠過(guò)得比較舒心并能得到領(lǐng)導(dǎo)賞識(shí)的。
新的GCP發(fā)布后，2001版《藥品管理法》關(guān)于臨床試驗(yàn)管理的總要求基本落地，還剩下一個(gè)遺留問(wèn)題。就是藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)認(rèn)定的具體辦法。這對(duì)之后的GCP實(shí)踐至關(guān)重要。因此。2004年2月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局與衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)布了《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法（試行）》。從此開(kāi)啟了長(zhǎng)達(dá)15年的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)認(rèn)定歷史。
自此，臨床試驗(yàn)管理體制在中國(guó)構(gòu)建完畢，并將持續(xù)長(zhǎng)達(dá)15年時(shí)間。這個(gè)體制有以下特點(diǎn)。
一是在中國(guó)開(kāi)展新藥臨床試驗(yàn)必須得到國(guó)家藥監(jiān)局的明示書(shū)面批準(zhǔn)，而有些國(guó)家的藥品管理部門(mén)，例如美國(guó) FDA 是以默許的形式批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)，并有30天的審批時(shí)限的承諾。
二是在中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)必須是國(guó)家認(rèn)定的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。這是中國(guó)臨床試驗(yàn)實(shí)踐的鮮明特色，美國(guó)和多數(shù)西方國(guó)家無(wú)此要求。
三是中國(guó) GCP 規(guī)定臨床試驗(yàn)主要研究者必須具備行醫(yī)資格，而 ICH-GCP 則只要求在研究團(tuán)隊(duì)中有行醫(yī)資格人員。
可以看出，這個(gè)時(shí)期的中國(guó)的臨床試驗(yàn)管理體制重認(rèn)證，重審批，重醫(yī)療機(jī)構(gòu)。這在當(dāng)時(shí)國(guó)情下，是有必要性的。在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間里，保證了中國(guó)的藥物臨床試驗(yàn)有序開(kāi)展，監(jiān)管有的放矢，并促進(jìn)了一批有相當(dāng)學(xué)術(shù)水平和管理水平的知名臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者的出現(xiàn)。
但是隨著時(shí)代的發(fā)展，中國(guó)的社會(huì)主要矛盾轉(zhuǎn)化為“人民日益增長(zhǎng)的美好生活需要和不平衡不充分的發(fā)展之間的矛盾”，以及國(guó)家實(shí)施創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)戰(zhàn)略，中國(guó)的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)面臨轉(zhuǎn)型升級(jí)，這個(gè)管理體制日益不能滿(mǎn)足新時(shí)代的需求。比如“重入口認(rèn)證，輕過(guò)程監(jiān)管”的風(fēng)格，并不能確保臨床試驗(yàn)過(guò)程中真正做到嚴(yán)格執(zhí)行GCP；比如“嚴(yán)進(jìn)寬出”的審批，導(dǎo)致新藥臨床試驗(yàn)審批緩慢，成本很高，最終劣幣驅(qū)趕良幣，大家都愿意去做改劑型甚至仿制藥；比如持續(xù)15年的“機(jī)構(gòu)認(rèn)定制”管理，導(dǎo)致機(jī)構(gòu)數(shù)量受控，不能滿(mǎn)足創(chuàng)新藥研發(fā)的臨床資源需求。同時(shí)，臨床試驗(yàn)長(zhǎng)期集中于極少數(shù)大學(xué)附屬醫(yī)院和全國(guó)中心醫(yī)院，這些機(jī)構(gòu)的研究者們?cè)谌粘ａt(yī)務(wù)工作和臨床研究事務(wù)之間疲于奔命，不能良好履職，甚至職責(zé)缺位，為未來(lái)的SMO的崛起和CRC的繁榮埋下了伏筆。
參考文獻(xiàn)：
1. 田少雷.我國(guó)新版GCP較舊版的變化.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2003，5（5）：373-376.
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