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在臨床試驗中，不良事件（Adverse Event, AE）的收集與報告是評估藥物或醫(yī)療器械安全性的基石。任何AE的漏報都可能扭曲安全性圖譜，低估產(chǎn)品的真實風險，從而對藥品審批和患者用藥安全造成嚴重誤導。因此，識別和防止AE漏報是臨床研究質(zhì)量保證中最關(guān)鍵、也最具挑戰(zhàn)性的環(huán)節(jié)之一。

本文將系統(tǒng)性地闡述如何判斷臨床試驗中是否存在AE漏報，并提供具體的操作指南。

一、 理解AE漏報的根源

要精準判斷，首先需理解漏報如何發(fā)生。常見原因包括：

• 研究者認知不足： 認為輕微、常見或與疾病本身相關(guān)的癥狀不必上報。

• 受試者表述不清： 受試者未主動提及或遺忘某些不適。

• 源文檔記錄缺失： 醫(yī)護人員在病歷中未記錄受試者提到的不適。

• 流程執(zhí)行不嚴： 研究團隊未在每次訪視時進行標準化、開放式的詢問。

• 意識偏差： 期望試驗藥物有效，潛意識里忽略或弱化了負面信息。

二、 判斷AE漏報的“四大偵查手段”

判斷AE是否漏報，不能憑猜測，而需要一個主動、系統(tǒng)化的稽查過程。核心方法是對比與溯源。

1. 源數(shù)據(jù)驗證：最核心、最有效的方法
這是監(jiān)查員和質(zhì)控員工作的黃金標準。具體操作是：

• 操作： 將病例報告表（CRF） 中記錄的AE與受試者的源文檔進行逐項比對。源文檔包括但不限于：醫(yī)療病歷、護理記錄、實驗室報告單、影像學檢查報告、藥房記錄、受試者日記卡等。

• 偵查點：

  • 病歷中的“主觀陳述”: 仔細檢查病史、體格檢查、病程記錄。例如，病歷中記載了“患者主訴近日有頭痛、惡心”，但CRF的AE頁卻為空白。這就是明確的漏報信號。

  • 異常實驗室值： 所有臨床有意義的異常實驗室值都必須記錄為AE。例如，化驗單上顯示“丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高至正常值上限3倍”，但研究者未將其作為“肝酶升高”的AE進行報告。

  • 合并用藥記錄： 檢查為治療某些癥狀而新增的合并用藥。例如，病歷顯示受試者新使用了“布洛芬”，但原因未在病歷中詳述。追問后發(fā)現(xiàn)是用于緩解頭痛，那么這個“頭痛”就是潛在的漏報AE。

  • 檢查報告： 如心電圖報告提示“竇性心動過速”，但未被評估和報告為AE。

2. 系統(tǒng)化且開放式的受試者詢問

• 操作： 審查研究團隊是否在每次訪視時，都使用非引導性、開放性的問題對受試者進行詢問，而不僅僅是“有哪里不舒服嗎？”這種封閉式問題。

• 推薦話術(shù)： “自從上次訪視以來，您有沒有感覺到任何與之前不同的身體變化？無論您覺得是否與試驗藥物有關(guān)，無論多輕微，都請告訴我們?！?這種詢問方式能最大限度地挖掘信息。

• 偵查點： 如果訪視記錄中完全沒有體現(xiàn)任何形式的AE詢問流程，其漏報的風險就極高。監(jiān)查員可以通過訪談受試者來交叉驗證研究者是否進行了充分詢問。

3. 邏輯一致性審查

• 操作： 審查數(shù)據(jù)之間的邏輯關(guān)聯(lián)性。

• 偵查點：

  • AE與合并用藥： 有“失眠”的AE，就應該有對應治療“失眠”的藥物（如安眠藥）；反之，有“止痛藥”的用藥記錄，就應追查是否有“疼痛”類的AE。

  • AE與方案違背： 因“嚴重惡心”而暫停試驗用藥，是一個方案違背，但這個違背的根源“嚴重惡心”是否被正確記錄為AE？

  • 訪視時間窗： 受試者提前或推遲訪視，其背后原因是否與AE有關(guān)？（如因感冒推遲訪視，但感冒未被記錄）。

4. 中心內(nèi)部及跨中心橫向?qū)Ρ?/span>

• 操作： 比較同一中心不同研究者，或不同中心之間相似受試者的AE上報率。

• 偵查點： 如果A研究者負責的受試者AE上報率顯著低于B研究者，或者某中心的AE上報率異常低于其他同類中心，則提示可能存在系統(tǒng)性漏報，需要重點稽查該研究者或該中心的操作流程和意識。

三、 防止AE漏報的 proactive（主動）措施

判斷是事后補救，預防才是根本。

1. 強化培訓： 對全體研究團隊進行持續(xù)培訓，強調(diào)“所有不良事件，無論輕重、無論是否相關(guān)，都必須記錄”的原則。

2. 標準化流程： 制定SOP，明確規(guī)定必須在每次訪視時使用標準化、開放式的問卷對受試者進行AE詢問，并將此過程記錄在源文檔中。

3. 完善源文檔設計： 在病歷模板中設置“不良事件詢問及記錄”專屬板塊，提醒并方便研究者記錄。

4. 加強監(jiān)查與質(zhì)控： 監(jiān)查員和質(zhì)控員應將AE漏報作為核心稽查內(nèi)容，并在監(jiān)查訪視報告中專項記錄核查情況，及時反饋并要求整改。

結(jié)語

判斷AE漏報是一場在細節(jié)中尋找真相的偵探工作。它依賴于監(jiān)查和質(zhì)控人員嚴謹?shù)膽B(tài)度、敏銳的洞察力和刨根問底的精神，更依賴于源數(shù)據(jù)的徹底驗證。建立一個“應報盡報”的安全文化，不僅是GCP的合規(guī)要求，更是對受試者安全和整個研發(fā)事業(yè)負責任的核心體現(xiàn)。通過系統(tǒng)化的偵查手段和主動的預防措施，可以顯著降低AE漏報風險，確保臨床試驗安全性數(shù)據(jù)的真實性和可靠性。

溫馨提示：

確保AE數(shù)據(jù)的完整性是臨床試驗成功通過監(jiān)管審查的關(guān)鍵。若貴機構(gòu)在臨床試驗質(zhì)量管理體系搭建、人員GCP培訓、或迎接稽查視察方面需要專業(yè)的支持與指導，我們擁有經(jīng)驗豐富的團隊，可為您提供全方位的解決方案，助力您提升臨床試驗質(zhì)量，規(guī)避合規(guī)風險。