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仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價
生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則
為貫徹落實《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號），進一步規(guī)范仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價（以下簡稱一致性評價）申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要求，保證藥品檢查質(zhì)量，制定本指導(dǎo)原則。
一、目的
一致性評價生產(chǎn)現(xiàn)場檢查是對申報品種的生產(chǎn)條件和能力及其動態(tài)生產(chǎn)過程進行檢查，確認相關(guān)生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動與申報的處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)條件、質(zhì)量標準的一致性，以及藥品生產(chǎn)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。
二、組織
（一）國家食品藥品監(jiān)督管理總局負責全國一致性評價現(xiàn)場檢查的統(tǒng)籌和監(jiān)督管理。
（二）國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱核查中心）負責指導(dǎo)全國一致性評價現(xiàn)場檢查工作，負責組織對境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國或日本獲準上市的藥品和地產(chǎn)化的原研藥品進行檢查；對進口仿制藥品的境外生產(chǎn)現(xiàn)場進行抽查。
（三）省級食品藥品監(jiān)督管理部門負責組織對所受理的國內(nèi)一致性評價藥品的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。
三、程序
（一）國內(nèi)仿制藥品
1.申請人提交《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申請表》時，同時提交生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請，應(yīng)包括《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》（附1-1）、《現(xiàn)場主文件》（清單見附1-2）、《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查準備情況》（附1-3），涉及多個生產(chǎn)場地的，應(yīng)予詳細說明。
2.申請人應(yīng)在現(xiàn)場檢查期間安排申報品種的動態(tài)生產(chǎn)。
3.省級食品藥品監(jiān)督管理部門原則上應(yīng)在接收/受理申報資料后30日內(nèi)組織生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。
應(yīng)對《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》、現(xiàn)場檢查準備情況的內(nèi)容進行審核，并參考現(xiàn)場主文件基于品種的工藝和風險制定檢查方案。與申請人溝通檢查品種的現(xiàn)場生產(chǎn)安排情況，申請人應(yīng)在現(xiàn)場檢查期間安排申報品種的動態(tài)生產(chǎn)，應(yīng)當至少對每個申報品種（規(guī)格）的一個批次的動態(tài)生產(chǎn)情況進行現(xiàn)場檢查。檢查準備工作完成后，應(yīng)發(fā)出現(xiàn)場檢查通知明確檢查員、檢查時間等信息，并要求申請人安排動態(tài)生產(chǎn)。
4.檢查組一般由2—3名檢查員組成，原則上至少包含1名藥品GMP檢查員。檢查組按照檢查方案開展檢查，并完成生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告（附2）。檢查組現(xiàn)場對連續(xù)生產(chǎn)的三批產(chǎn)品進行抽樣，應(yīng)包含現(xiàn)場檢查動態(tài)生產(chǎn)批次的產(chǎn)品，現(xiàn)場封簽（封簽樣式詳見附3），填寫《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查抽樣記錄單》（附4）、《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查抽樣檢驗通知書》（附5）。由申請人將所抽樣品及申報資料送一致性評價辦公室指定的藥品檢驗機構(gòu)進行復(fù)核檢驗。
5.省級食品藥品監(jiān)督管理部門對《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告》進行審核。
6.涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照《藥品注冊管理辦法》的有關(guān)要求，提出補充申請，按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作程序》執(zhí)行。
（二）進口仿制藥品
1.申請人提交生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請時，應(yīng)填寫《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》（附1-1）及其附件，《現(xiàn)場主文件》（清單見附1-2）、《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查準備情況》（附1-3），涉及多個生產(chǎn)場地的，應(yīng)予詳細說明。
2.核查中心結(jié)合境外檢查工作安排，在當年接收的資料中選擇不低于30%的企業(yè)列入第二年的境外檢查計劃，組織生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。原則上在每五年內(nèi)，對所有接收資料的企業(yè)/品種的現(xiàn)場檢查覆蓋率達到100%。
3.境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作參照《境外藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理辦法（試行）》組織開展。被列入境外檢查計劃的申請人，應(yīng)當按照境外檢查要求完成后續(xù)工作。
4.境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查結(jié)束后，核查中心將核查結(jié)果轉(zhuǎn)交一致性評價辦公室。
5.涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照《藥品注冊管理辦法》的有關(guān)要求，提出補充申請，按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作程序》執(zhí)行。
四、基本要求
（一）真實性
開展一致性評價工作應(yīng)當堅持誠實守信，確保申報資料與原始記錄的真實性，禁止任何虛假行為。
（二）一致性
1.一致性評價的產(chǎn)品應(yīng)當在取得《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》證書的車間生產(chǎn)，用于生物等效性研究、臨床研究、體外評價的產(chǎn)品生產(chǎn)、現(xiàn)場檢查與所抽樣品的生產(chǎn)以及擬供應(yīng)市場產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)的車間應(yīng)當一致。
2.現(xiàn)場檢查與所抽樣品的生產(chǎn)批量應(yīng)當與擬供應(yīng)市場的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模（批量）一致，并且與用于生物等效性研究、臨床研究、體外評價的產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模（批量）一致。
3.用于生物等效性研究、臨床研究、體外評價的產(chǎn)品生產(chǎn)、現(xiàn)場檢查與所抽樣品的生產(chǎn)以及擬供應(yīng)市場產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)的工藝、處方、原輔料來源、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當一致。
4.涉及處方和生產(chǎn)工藝變更的，應(yīng)經(jīng)充分的研究和驗證，確保藥品商業(yè)化生產(chǎn)的可行性。必要時，可對研究現(xiàn)場開展延伸檢查。
（三）數(shù)據(jù)可靠性
應(yīng)當規(guī)范一致性評價過程中的記錄與數(shù)據(jù)的管理，保證數(shù)據(jù)記錄準確真實、清晰可追溯、原始一致、及時同步記錄、能歸屬到人、完整持久，并且采取必要的措施確保數(shù)據(jù)可靠性。
（四）合規(guī)性
1.一致性評價過程應(yīng)當在符合藥品相關(guān)法規(guī)和質(zhì)量管理體系的條件下開展，并且具有相應(yīng)的管理規(guī)程，確保工作受控、合規(guī)。
2.一致性評價中涉及的生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動，應(yīng)當符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)附錄的要求。
五、檢查要點
（一）一致性
關(guān)注申報資料與藥學(xué)研究、體外評價、生物等效性研究和臨床研究及實際生產(chǎn)過程中原輔料及內(nèi)包裝材料的來源、成品處方與生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量的一致性。
1.生產(chǎn)所需的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料是否具有合法來源，是否與申報的生產(chǎn)商一致。如有變更，是否進行了相應(yīng)的研究評價及驗證，變更程序是否合規(guī)。
2.生產(chǎn)工藝及處方是否與申報的工藝及處方一致。核對生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的動態(tài)生產(chǎn)處方工藝與申報資料處方工藝的一致性，檢查生產(chǎn)批量與關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)能力匹配性。
3.生產(chǎn)批量是否與申報的批量一致。
4. 用于生物等效性、臨床研究、體外評價的藥品的生產(chǎn)過程應(yīng)與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的動態(tài)生產(chǎn)過程以及申報資料內(nèi)容一致，相關(guān)數(shù)據(jù)、記錄應(yīng)全部保留并具有可追溯性。
（二）物料系統(tǒng)
主要圍繞物料的采購、接收、貯存、檢驗、放行、發(fā)放、使用、退庫、銷毀全過程進行的檢查。
1.供應(yīng)商管理：是否對原輔料、直接接觸藥品的包裝材料的供應(yīng)商按照管理規(guī)程進行審計。
2.原輔料和直接接觸藥品的包裝材料等是否由符合相應(yīng)崗位要求的人員驗收和檢驗，是否按照相關(guān)標準操作規(guī)程（SOP）進行取樣和檢驗，并出具檢驗報告書，是否制定了復(fù)驗SOP，并按規(guī)定復(fù)驗。
3.原輔料和直接接觸藥品的包裝材料儲存情況，是否制定合理的儲存期限，以保證物料符合質(zhì)量標準要求。
4.倉庫物料與產(chǎn)品發(fā)出量、庫存量與實際生產(chǎn)量是否吻合，物料退庫和銷毀情況。物料生產(chǎn)現(xiàn)場賬物平衡情況。
5.參比制劑的來源及相關(guān)證明性文件是否符合要求。
（三）生產(chǎn)系統(tǒng)
檢查主要圍繞生產(chǎn)過程中生產(chǎn)工藝處方與申報資料一致性、近期的批生產(chǎn)記錄及相關(guān)的物料發(fā)放記錄、防止污染與交叉污染措施的有效性等。
關(guān)注生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備、設(shè)施是否符合品種生產(chǎn)的要求，關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)能力是否與品種批量生產(chǎn)相匹配及相關(guān)的工藝驗證情況。
1.處方組成與生產(chǎn)工藝是否與申報資料一致。是否有相應(yīng)的變更，變更是否進行了研究和驗證。
2.廠房與設(shè)施、設(shè)備是否與品種批量生產(chǎn)匹配。
3.批生產(chǎn)量是否與申報的/核準批量一致，是否與驗證批次一致，驗證數(shù)據(jù)是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。
4.關(guān)鍵設(shè)備的使用時間與批生產(chǎn)記錄是否一致。
5.批生產(chǎn)記錄是否與申報工藝一致，批生產(chǎn)記錄關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)是否在規(guī)定范圍內(nèi)。
6.不同生產(chǎn)工序所得的產(chǎn)量及必要的物料平衡是否符合要求。
7.是否有防止污染與交叉污染的措施、是否評估其措施有效性。
8.如非專線生產(chǎn)，共線生產(chǎn)帶來的風險是否被充分評估。
（四）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證系統(tǒng)
除對實驗室常規(guī)檢查外，應(yīng)重點關(guān)注產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧（包括OOS、偏差、變更）、分析方法的建立與驗證、藥物溶出度儀確認、穩(wěn)定性考察情況、關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究數(shù)據(jù)。
1.檢驗儀器是否校驗合格并在校驗有效期內(nèi)，是否有使用及維護記錄，記錄時間與檢測品種及檢測時間是否對應(yīng)一致。
2.是否按規(guī)定留樣并進行穩(wěn)定性考察，穩(wěn)定性留樣時間及數(shù)量、取樣時間及數(shù)量是否符合要求，穩(wěn)定性研究過程中各時間點的試驗數(shù)據(jù)是否符合規(guī)定。該留樣所用的直接接觸藥品的包裝材料是否與申報的/核準的一致。
3.質(zhì)量研究各項目（鑒別、檢查、含量測定）以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗項目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配。
4.藥典對照品、其他來源的外購對照品或自制對照品的來源及原始證明性材料是否符合要求。如為工作對照品，是否有完整的標化記錄。
5.參比制劑的來源及原始證明性材料是否符合要求，是否考察了與一致性評價緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如性狀、晶型（原料）、水分、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)等。
6.偏差調(diào)查及處理是否合理及其有效性。
7.質(zhì)量內(nèi)控標準制定是否合理，不低于現(xiàn)行的技術(shù)指導(dǎo)原則與藥典的要求。
8.關(guān)注穩(wěn)定性考察的加速試驗和長期試驗情況，應(yīng)檢查與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)性的分析數(shù)據(jù)（如溶出度、含量、單雜、總雜等項目的趨勢報告）。
（五）數(shù)據(jù)可靠性
關(guān)注申報資料中數(shù)據(jù)的真實性與可靠性，申報數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)的一致性，確保準確真實、清晰可追溯、原始一致、及時同步記錄、能歸屬到人、完整持久。
關(guān)注為保證數(shù)據(jù)真實、可靠、可追溯，是否采取了有效的措施和管理方法防止數(shù)據(jù)的修改、刪除、覆蓋等。
1.計算機系統(tǒng)的用戶分級管理與權(quán)限設(shè)置是否合理。
2.計算機化分析儀器是否開啟審計追蹤功能。
3.原始電子數(shù)據(jù)是否與申報的紙質(zhì)數(shù)據(jù)一致。
4.質(zhì)量研究及穩(wěn)定性試驗原始試驗圖譜是否真實可信；是否有篡改圖譜信息、一圖多用的現(xiàn)象；是否存在修改進樣時間，刪除不合格數(shù)據(jù)等問題；IR、UV、HPLC、GC等具數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息（如帶有保存路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)挖掘名和數(shù)據(jù)采集時間），各圖譜的電子版是否保存完好，是否有備份及備份記錄。
5.是否制定了相關(guān)規(guī)定對數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、采集、記錄、處理、審核、報告、存儲、存檔、銷毀等過程進行管理。
六、判定原則
（一）生產(chǎn)過程及條件經(jīng)實地確證，以及對生產(chǎn)過程中原始記錄、數(shù)據(jù)進行審查，未發(fā)現(xiàn)真實性問題、且同時滿足以下要求的，核查結(jié)論判定為“通過”：
1.申請人能證明申報資料、接受檢查資料的真實性；
2.經(jīng)現(xiàn)場檢查核實，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、批量、原輔料來源以及質(zhì)量標準與用于生物等效性研究、臨床研究、體外評價的產(chǎn)品及申報資料一致的。
（二）現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)以下問題之一的，核查結(jié)論判定為“不通過”：
1.發(fā)現(xiàn)真實性問題；
2.藥品的處方、生產(chǎn)工藝、批量、原輔料來源以及質(zhì)量標準與生物等效性研究、臨床研究、體外評價產(chǎn)品及申報資料存在不一致；
3.生產(chǎn)過程嚴重不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》；
4.申請人不配合檢查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進行現(xiàn)場檢查。
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