一、前言
吸入制劑系指通過特定的裝置將藥物以霧狀形式傳輸至呼吸道和/或肺部以發(fā)揮局部或全身作用的制劑。與普通口服制劑相比，吸入制劑的藥物可直接達(dá)到吸收或作用部位，吸收后作用快，可避免肝臟首過效應(yīng)、減少用藥劑量；與注射制劑相比，可提高患者依從性，同時(shí)可減輕或避免部分藥物不良反應(yīng)。近年來越來吸入制劑為研發(fā)者所關(guān)注，申請(qǐng)的仿制、改劑型的品種越來越多。
對(duì)于這類特殊制劑技術(shù)審評(píng)的基本思路，以及臨床研究中的特殊考慮，均是審評(píng)中亟待解決的問題?；诖?，藥審中心于2008年9月25日-26日就吸入制劑進(jìn)行了醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、藥理毒理專題討論會(huì)，通過與國內(nèi)外吸入制劑的專家學(xué)者和企業(yè)界研發(fā)人員深入討論和交流。形成了對(duì)吸入制劑基本的技術(shù)要求。下面將臨床部分的相關(guān)內(nèi)容予以介紹，希望對(duì)生產(chǎn)企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)有一定的參考作用。
需說明的是，由于目前申報(bào)的吸入制劑主要用于治療和控制哮喘和/或慢性阻塞性肺疾病（COPD），故下述臨床方面技術(shù)要求僅針對(duì)用于該類疾病的吸入制劑。
二、基本技術(shù)要求
目前創(chuàng)新性吸入制劑國內(nèi)申報(bào)少，本次臨床技術(shù)要求討論范圍僅涉及氣霧劑變更拋射劑、仿制（化學(xué)藥品注冊(cè)分類3和6）、改劑型品種。對(duì)這些品種的臨床試驗(yàn)的思路是進(jìn)行橋接研究。通過相應(yīng)的人體試驗(yàn)證明該類品種的臨床有效性和安全性不低于原制劑，即證明制劑間的治療等效性，由此新制劑品種可橋接原制劑產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)。
1、氣霧劑變更拋射劑
1.1對(duì)于采用公認(rèn)的安全的拋射劑的品種
對(duì)于該類品種，在有完整體外對(duì)比數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，且體外對(duì)比無法證明制劑間等效時(shí)，其人體治療等效性驗(yàn)證要求與注冊(cè)分類6品種相似。但考慮到拋射劑變更后可能存在拋射劑與活性成份間相互作用，或肺沉積性質(zhì)發(fā)生改變，引起新的安全性問題，故建議對(duì)于國外已變更了拋射劑且進(jìn)行了詳細(xì)臨床研究的產(chǎn)品，其臨床要求等同注冊(cè)分類6品種（詳見2、國內(nèi)吸入制劑的仿制）；否則無論采用哪種方法，均應(yīng)進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以保證長期用藥的安全性（具體見下）。
對(duì)于國內(nèi)外首次變更拋射劑的定量氣霧劑（pMDI），其治療等效的驗(yàn)證要求：
方法一：通過單次給藥后影像學(xué)研究或單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)（PK）研究（如活性碳阻斷胃腸道吸收方法）證明制劑間肺部沉積相當(dāng)；通過單次給藥PK研究證明制劑間全身暴露量相當(dāng)；進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)考察多次給藥后藥物的有效性和安全性。
方法二：通過人體藥效學(xué)（PD）方法＋PK或人體治療學(xué)方法證明制劑間治療等效。具體考慮如下：
① 對(duì)于支氣管擴(kuò)張劑（包括短效2腎上腺素能受體激動(dòng)劑SABAs、長效2腎上腺素能受體激動(dòng)劑LABAs和抗膽堿能藥物），可進(jìn)行單次給藥支氣管舒張?jiān)囼?yàn)或支氣管激發(fā)試驗(yàn)（PD研究）評(píng)價(jià)藥物有效性方面等效；同時(shí)通過單次給藥PK研究證明制劑間全身暴露量相當(dāng)；進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)考察多次給藥后藥物的有效性和安全性。
② 對(duì)于吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)，建議進(jìn)行至少高低2個(gè)劑量的隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對(duì)照臨床試驗(yàn)，證明試驗(yàn)藥非劣效于對(duì)照藥。試驗(yàn)中同時(shí)監(jiān)測激素對(duì)HPA軸的影響（主要通過監(jiān)測24小時(shí)尿皮質(zhì)醇），證明試驗(yàn)藥對(duì)HPA軸的影響不大于對(duì)照藥。
③ 對(duì)已知活性成分的固定劑量復(fù)方制劑，應(yīng)加以證明復(fù)方中每種活性成分的治療等效性。
對(duì)照藥的選擇：如有原研產(chǎn)品進(jìn)口，則應(yīng)選擇原研產(chǎn)品為對(duì)照。
對(duì)于適應(yīng)癥同時(shí)包括哮喘和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的品種，一般證明了對(duì)哮喘治療的等效性，可類推于COPD，故可同時(shí)獲得2個(gè)適應(yīng)癥。
由于拋射劑改變可能改變活性成份的沉積特性，從而不能達(dá)到與改變前產(chǎn)品治療等效。如上述研究不能證明制劑間治療等效則需一項(xiàng)確證性臨床試驗(yàn)證明變拋射劑品種本身是安全有效的。
1.2對(duì)于采用全新拋射劑的品種
鑒于對(duì)新拋射劑安全性尚不明確，其與活性成份的相互作用不明等原因，建議按創(chuàng)新藥思路進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
2、國內(nèi)吸入制劑的仿制（6類）
一般對(duì)于口服且可系統(tǒng)吸收的制劑，可采用生物利用度（BA）研究方法，以藥代動(dòng)力學(xué)（PK）參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，進(jìn)行生物等效性（BE）驗(yàn)證以間接證明制劑間的治療等效。此時(shí)一般僅需對(duì)藥物的血藥/尿藥濃度進(jìn)行檢測。
而經(jīng)吸入給藥,藥物大部分滯留于口/鼻咽部或大氣道,只有少部分能到達(dá)作用部位――肺。藥物可經(jīng)口咽吞咽至胃腸道吸收入血，另外還可經(jīng)氣道上皮吸收入血。對(duì)于吸入給藥治療肺部疾病的制劑，其有效性主要取決于藥物肺部沉積量。而其安全性不但要考慮對(duì)藥物所到達(dá)局部的影響，還要考慮藥物吸收入血可能引起的全身安全性問題。因此，在該類藥物進(jìn)行人體等效性驗(yàn)證時(shí)，一方面需證實(shí)肺部沉積量相當(dāng)從而為藥物有效性提供依據(jù)，另一方面還需證實(shí)全身暴露量相當(dāng)從而為藥物的全身安全性提供依據(jù)。故僅通過對(duì)比兩種吸入制劑血中的藥物濃度（僅反映全身暴露量）來證明制劑間療效和安全性相當(dāng)是不全面的，可能需多種人體試驗(yàn)方法進(jìn)行對(duì)比研究，從而保證藥品的安全有效。
對(duì)于仿制的吸入制劑，如體外對(duì)比數(shù)據(jù)無法證明制劑間等效時(shí)，可以通過以下兩種方式之一的人體試驗(yàn)證明藥物與被仿藥物在安全有效性方面等效，即能達(dá)到治療上的等效性。
方法一：通過單次給藥后影像學(xué)研究或單次給藥PK研究（如活性碳阻斷胃腸道吸收方法）證明制劑間肺部沉積相當(dāng)；同時(shí)通過單次給藥PK研究證明制劑間全身暴露量相當(dāng)。
方法二：通過PD方法＋PK或人體治療學(xué)方法證明制劑間治療等效。其具體考慮如下：
① 對(duì)于支氣管擴(kuò)張劑（包括短效2腎上腺素能受體激動(dòng)劑SABAs、長效2腎上腺素能受體激動(dòng)劑LABAs和抗膽堿能藥物），可進(jìn)行單次給藥支氣管舒張?jiān)囼?yàn)或支氣管激發(fā)試驗(yàn)（PD研究）評(píng)價(jià)藥物有效性方面等效；同時(shí)通過單次給藥PK研究證明制劑間全身暴露量相當(dāng)。
② 對(duì)于吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)，由于難以肺功能檢測方法判斷制劑間等效，建議進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對(duì)照臨床試驗(yàn)，證明試驗(yàn)藥非劣效于對(duì)照藥。試驗(yàn)中同時(shí)監(jiān)測激素對(duì)HPA軸的影響（如24小時(shí)尿皮質(zhì)醇），證明試驗(yàn)藥對(duì)HPA軸的影響不大于對(duì)照藥。
③ 對(duì)已知活性成分的固定劑量復(fù)方制劑，應(yīng)分別證明復(fù)方中每種活性成分的治療等效性。
對(duì)于適應(yīng)癥同時(shí)包括哮喘和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的產(chǎn)品，一般證明了對(duì)哮喘治療的等效性，可類推于COPD，故可同時(shí)獲得2個(gè)適應(yīng)癥。
對(duì)照藥的選擇：如有原研產(chǎn)品進(jìn)口，則應(yīng)選擇原研產(chǎn)品為對(duì)照。
3、仿國外上市品種（3類）
由于吸入制劑的特殊性，藥學(xué)方面很難控制與國外同品種一致（尤其一些改變了國外產(chǎn)品劑型的品種），因此該類品種的臨床試驗(yàn)應(yīng)能證明產(chǎn)品本身的安全有效性。對(duì)這類品種臨床試驗(yàn)具體要求如下。
3.1對(duì)于支氣管擴(kuò)張劑：
（1）如進(jìn)行了與原研產(chǎn)品的體外對(duì)比研究，表明與原研產(chǎn)品有一定可比性，則進(jìn)行以下兩項(xiàng)研究：①PK研究，說明其全身暴露情況；②隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。其中進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)首先選擇部分受試者進(jìn)行單次給藥肺功能檢測，以說明藥物確切的支氣管擴(kuò)張作用及維持時(shí)間。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)周期應(yīng)能體現(xiàn)受試者的耐受及長期用藥的安全性；試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)與國外數(shù)據(jù)有可比性，在此基礎(chǔ)上才能橋接國外同產(chǎn)品的全面臨床數(shù)據(jù)。
（2）如未與原研產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，則其臨床安全有效性不能借鑒原研品種，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)證明自身的安全有效性（其確證性臨床試驗(yàn)周期應(yīng)符合國際上的相關(guān)技術(shù)要求）。此臨床試驗(yàn)結(jié)果僅能支持臨床試驗(yàn)中的入選人群，不能延伸至其他適應(yīng)人群。
3.2 對(duì)于吸入性糖皮質(zhì)激素
① 如進(jìn)行了與原研產(chǎn)品的體外對(duì)比研究，表明與原研產(chǎn)品有一定可比性，則進(jìn)行PK研究及隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)周期應(yīng)能體現(xiàn)受試者的耐受及長期用藥的安全性；試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)與國外數(shù)據(jù)有可比性，在此基礎(chǔ)上才能橋接國外同產(chǎn)品的全面臨床數(shù)據(jù)。
② 如未與原研產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，則其臨床安全有效性不能借鑒原研品種。應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的臨床研究證明自身的安全有效性（其確證性臨床試驗(yàn)周期應(yīng)符合國際上的相關(guān)要求）。此臨床試驗(yàn)結(jié)果僅能支持臨床試驗(yàn)中入選人群，不能延伸至其他適應(yīng)人群。
4、改劑型品種（5類）
一般需根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)判斷與原劑型是否可比，進(jìn)而可采用兩種思路進(jìn)行臨床試驗(yàn)。其一，如果認(rèn)為不同劑型間制劑可比，可采用橋接思路進(jìn)行臨床試驗(yàn)。進(jìn)行的臨床試驗(yàn)應(yīng)能說明新劑型品種療效與原劑型品種相當(dāng)，而且不產(chǎn)生新的安全性擔(dān)憂，從而橋接原劑型臨床安全有效性數(shù)據(jù)。其二，如果認(rèn)為不同劑型間制劑不可比，從而無法橋接原劑型臨床安全有效性數(shù)據(jù)，此時(shí)需進(jìn)行系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)以說明新劑型產(chǎn)品的臨床安全有效性。
對(duì)于以橋接思路進(jìn)行臨床試驗(yàn)的具體建議同國內(nèi)吸入制劑的仿制。對(duì)于支氣管擴(kuò)張劑，如國內(nèi)外均尚未有該劑型品種上市，則還需進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)考察多次給藥后藥物的有效性和安全性。對(duì)于吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)，如國內(nèi)外已有該劑型品種上市，可僅進(jìn)行1個(gè)劑量的隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對(duì)照臨床試驗(yàn)；如國內(nèi)外均尚未有該劑型品種上市，則需進(jìn)行2個(gè)劑量的隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對(duì)照臨床試驗(yàn)。
5、進(jìn)口品種
技術(shù)要求同國產(chǎn)品種。
三、相關(guān)說明
本次吸入制劑的臨床方面的要求，主要基于EMEA相關(guān)指南草案和同類品種的臨床研究情況確定。鑒于EMEA指南尚屬草案，而目前對(duì)此類藥物的研究了解也有限，本次提出的基本要求框架可能尚不完善。因此本技術(shù)要求的制訂屬解決該類問題的探索性工作。為確保本技術(shù)要求的科學(xué)性和可行性，歡迎各方面積極反饋意見，逐步完善國內(nèi)該類吸入制劑臨床試驗(yàn)與評(píng)價(jià)的技術(shù)要求。
本技術(shù)要求僅確定了基本原則。對(duì)于PD研究、活性碳阻斷等PK 研究，國內(nèi)尚無成熟經(jīng)驗(yàn)，可能存在相關(guān)困難，需與業(yè)界進(jìn)一步研究解決。另外，對(duì)于吸入制劑來說，由于制劑的特殊性使得注冊(cè)分類3品種難以橋接國外安全有效性數(shù)據(jù)，因此要求國內(nèi)注冊(cè)分類3品種的臨床試驗(yàn)應(yīng)能充分評(píng)價(jià)藥物本身的安全有效性，這與大多數(shù)藥物來說有所不同。故“哮喘”“COPD”的臨床試驗(yàn)如何科學(xué)設(shè)計(jì)需與業(yè)界同仁研究討論。只有上述問題的合理解決，才能真正解決吸入制劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及評(píng)價(jià)中的關(guān)鍵問題。
