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摘要：不良事件（Adverse Event, AE）的完整、準(zhǔn)確收集與報(bào)告是臨床試驗(yàn)質(zhì)量與倫理的核心環(huán)節(jié)，直接關(guān)系到受試者安全、數(shù)據(jù)可靠性及試驗(yàn)結(jié)論的科學(xué)性。然而，AE漏報(bào)是臨床試驗(yàn)監(jiān)查與質(zhì)控（Quality Control, QC）中最常見且最具挑戰(zhàn)性的問題之一。本文旨在系統(tǒng)闡述在臨床試驗(yàn)質(zhì)控過程中，如何通過多維度、系統(tǒng)化的方法，有效識(shí)別、判斷并規(guī)避AE的漏報(bào)風(fēng)險(xiǎn)。

一、 理解AE漏報(bào)的根源

在探討如何判斷之前，首先需理解漏報(bào)的常見原因：

1. 研究者認(rèn)知不足：未能正確理解AE的定義（任何不良醫(yī)學(xué)事件，不一定與藥物有因果關(guān)系），將明顯相關(guān)的事件誤判為無關(guān)而未記錄。

2. 受試者表述不清或回憶偏差：受試者未主動(dòng)提及或遺忘輕微癥狀，研究者未進(jìn)行系統(tǒng)性、引導(dǎo)式詢問。

3. 源文件記錄缺失：AE發(fā)生在院外，未及時(shí)就醫(yī)或記錄；或在源病歷（如門診病歷、護(hù)理記錄）中僅簡單提及，未轉(zhuǎn)入專用的AE報(bào)告頁（e.g., 研究病歷的AE頁）。

4. 流程疏忽：繁忙的臨床工作中，研究者忘記詢問或記錄；CRC（臨床協(xié)調(diào)員）在轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)時(shí)遺漏。

5. 故意漏報(bào)：極少數(shù)情況下，為規(guī)避繁瑣的報(bào)告流程或擔(dān)心影響試驗(yàn)結(jié)果，可能選擇性地不記錄某些AE。

二、 質(zhì)控過程中的核心判斷方法與技巧

質(zhì)控人員（如QC經(jīng)理、監(jiān)查員、稽查員）需像偵探一樣，通過以下系統(tǒng)性方法進(jìn)行“溯源與比對”，從而發(fā)現(xiàn)漏報(bào)的蛛絲馬跡。

1. 源數(shù)據(jù)核查（SDV）是黃金標(biāo)準(zhǔn)
這是識(shí)別漏報(bào)最直接、最有效的方法。核心在于將CRF（病例報(bào)告表）/eCRF中記錄的AE與源文件進(jìn)行逐字比對。

• 檢查所有醫(yī)療記錄：

  • 病歷記錄（門診/住院）：仔細(xì)查閱主訴、現(xiàn)病史、體格檢查、病程記錄、護(hù)理記錄、醫(yī)囑單等。例如，病程記錄中“患者主訴近日有頭痛，給予對癥處理”的描述，必須在AE頁有對應(yīng)記錄。

  • 實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告：所有異常的實(shí)驗(yàn)室值（無論臨床意義如何）都必須作為AE或CSAE（臨床顯著異常）記錄。質(zhì)控需核對每一份實(shí)驗(yàn)室報(bào)告，確認(rèn)異常值是否已被評估和記錄。

  • 合并用藥記錄：任何新增的處方藥或非處方藥（如止痛藥、止吐藥、感冒藥、外用藥膏）都可能是為了治療某個(gè)未記錄的AE。例如，記錄中出現(xiàn)了“布洛芬”，就必須溯源其處方原因（如“用于緩解頭痛”），并確認(rèn)“頭痛”是否已報(bào)AE。

  • 受試者日記卡：日記卡是受試者自行記錄癥狀的重要來源，必須與CRF中的AE記錄進(jìn)行交叉核對。

2. 邏輯性與時(shí)間線比對

• 時(shí)間關(guān)聯(lián)性分析：檢查受試者的訪視時(shí)間、用藥時(shí)間與癥狀出現(xiàn)時(shí)間是否存在邏輯關(guān)聯(lián)。例如，某次訪視后突然增加了新的合并用藥，或本次訪視的實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)了新的異常，都提示可能存在訪視時(shí)未捕獲的AE。

• 劑量調(diào)整與停藥原因：任何試驗(yàn)藥物劑量的調(diào)整、中斷或退出，都必須有明確原因。如果原因記錄為“不良事件”，則必須對應(yīng)具體的AE記錄；如果源文件中提及了癥狀但CRF中無相應(yīng)AE，則構(gòu)成漏報(bào)。

3. 系統(tǒng)性詢問與交叉驗(yàn)證

• 針對性的受試者詢問：質(zhì)控或監(jiān)查員在訪視時(shí)（在獲得倫理和研究者同意的前提下）或通過電話，可以采用非引導(dǎo)性的方式詢問受試者：“上次訪視后，您的身體有沒有任何不舒服的地方？哪怕是很輕微的感覺？” 將受試者的反饋與CRF記錄進(jìn)行比對。

• 與研究團(tuán)隊(duì)訪談：與研究者、研究護(hù)士和CRC溝通，了解他們對AE定義的掌握程度，并回顧特定受試者的情況，有時(shí)能發(fā)現(xiàn)記錄不一致或遺忘的信息。

4. 中心整體趨勢分析
質(zhì)控不應(yīng)僅局限于單個(gè)受試者。通過分析整個(gè)研究中心的數(shù)據(jù)，可能發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性漏報(bào)的跡象：

• 極低的AE發(fā)生率：與其他同類型試驗(yàn)或本試驗(yàn)其他中心相比，該中心的總體AE發(fā)生率異常偏低。

• 特定類型AE的缺失：已知試驗(yàn)藥物常見的不良反應(yīng)（如某種靶點(diǎn)藥物常見的皮疹），在該中心報(bào)告中完全未見或極少見到。

• “無AE”記錄過高：大量受試者的多次訪視CRF中，“本次訪視是否發(fā)生AE”一欄均勾選“否”，但通過抽樣SDV發(fā)現(xiàn)存在漏報(bào)，這提示中心可能存在流程性問題。

三、 判斷后的處理與預(yù)防措施

一旦懷疑或確認(rèn)漏報(bào)，質(zhì)控流程并未結(jié)束，需采取以下措施：

1. 立即與研究者溝通：確認(rèn)漏報(bào)事實(shí)，了解原因，并進(jìn)行根本原因分析（Root Cause Analysis）。

2. 進(jìn)行再教育（Retraining）：針對研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行GCP和試驗(yàn)方案的再培訓(xùn)，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)AE的定義、記錄和報(bào)告要求。

3. 更正數(shù)據(jù)：根據(jù)源文件，督促研究者及時(shí)、規(guī)范地補(bǔ)報(bào)AE，并在CRF中提交數(shù)據(jù)更正（通過數(shù)據(jù)澄清表（DCF）等形式），確保數(shù)據(jù)的完整性。

4. 擴(kuò)大審查范圍：對該研究者負(fù)責(zé)的其他受試者病歷進(jìn)行擴(kuò)大審查，以評估漏報(bào)的普遍性。

5. 更新質(zhì)控計(jì)劃：將該中心列為重點(diǎn)質(zhì)控對象，增加SDV的比例和頻率，并定期跟蹤改進(jìn)效果。

四、 結(jié)論

判斷AE是否漏報(bào)是臨床試驗(yàn)質(zhì)控的一項(xiàng)精細(xì)且至關(guān)重要的工作。它絕非簡單的表格核對，而是一個(gè)基于源數(shù)據(jù)、通過多維度邏輯分析和交叉驗(yàn)證的綜合性判斷過程。建立以全面SDV為核心，輔以邏輯分析、系統(tǒng)性詢問和趨勢監(jiān)控的立體化質(zhì)控策略，是有效識(shí)別漏報(bào)、確保受試者安全和數(shù)據(jù)真實(shí)性的基石。最終，通過持續(xù)的培訓(xùn)和質(zhì)量改進(jìn)，從源頭上預(yù)防漏報(bào)的發(fā)生，方能保障臨床試驗(yàn)的倫理和科學(xué)價(jià)值。