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臨床試驗數(shù)據(jù)，對于藥品從業(yè)人員來說，至關(guān)重要。一個品種臨床數(shù)據(jù)的好壞，不僅直接關(guān)系到其所在公司的股價整體走勢，甚至?xí)P(guān)系到其所在適應(yīng)癥領(lǐng)域的動態(tài)。那么，臨床試驗數(shù)據(jù)是怎么來的？除品種自身質(zhì)量外，還需要哪些主體來輔助其成功上位？現(xiàn)，將從藥物臨床試驗管理規(guī)范（GCP）及各相關(guān)主體的角度，來共同理解臨床試驗的實操和真正內(nèi)涵。
總的來說，是“藥害事件”+“數(shù)據(jù)造假”。
上世紀(jì)60年代的“反應(yīng)停”事件，為GCP的誕生起到了助力的作用；1964年，在芬蘭赫爾辛基召開的第18屆世界醫(yī)學(xué)大會上宣讀了指導(dǎo)醫(yī)生進(jìn)行人體生物醫(yī)學(xué)研究的建議，“赫爾辛基宣言”由此誕生；20世紀(jì)60年代，美國發(fā)生了3大科學(xué)研究造假行為，即Willowbrook州立學(xué)校事件、猶太慢性病醫(yī)院事件、Tuskegee試驗，這說明僅有“宣言”是不夠的，由此，美國于1977年提出了臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的概念；20世紀(jì)90年代初，為了使在全球無論何地進(jìn)行的臨床試驗都遵守同樣的規(guī)則，人們決定將代表國已制定的法規(guī)結(jié)合在一起，ICH-GCP誕生。
圖1：英國的一位海豹畸形兒和她的父親，（圖片來源：doi: 10.3866/PKU.DXHX201904021）
1988年起，我國便開始醞釀制訂GCP。1988-1994年為收集信息階段，為了起草一個比較好的GCP初稿，我國派專業(yè)人士赴WHO的GCP指南定稿會了解情況，邀請有關(guān)專家介紹WHO的GCP指南，還積極收集各國的GCP指南并翻譯成冊供各方參考；1994年衛(wèi)生部藥政局舉辦了GCP起草的研討會。1995-1997年為GCP起草及定稿階段，初稿起草后，衛(wèi)生部曾多次舉辦GCP研討會，征求了衛(wèi)生部藥品評審委員和中醫(yī)中藥方面法規(guī)專家的意見，兩易其稿而成。1998年3月，《藥物臨床試驗管理規(guī)范》(試行)由我國衛(wèi)生部頒布，1999年9月正式頒布實施；后逐步完善修訂多次。
圖2：國家1999年首次頒布的《藥物臨床試驗管理規(guī)范》（現(xiàn)已廢止）
首先，規(guī)范的核心目的是要“保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，數(shù)據(jù)和結(jié)果的科學(xué)、真實、可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益和安全”。
緊接著，定義了什么是“臨床試驗”（即指任何在人體進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性）；什么是“GCP”（即Good Clinical Practice-《藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》）；以及GCP都涵蓋哪些內(nèi)容（即包括方案設(shè)計、組織實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析、總結(jié)和報告），等等。
圖3：臨床試驗相關(guān)改革的重大一步
首先要知道，項目不通過倫理，是無法進(jìn)行臨床試驗的；臨床試驗開展前，必須獲得倫理委員會的書面批準(zhǔn)！
圖4：倫理委員會-責(zé)任重大
而倫理委員會的職責(zé)是保護(hù)受試者的權(quán)益和安全，并對藥物臨床試驗的科學(xué)性和倫理性進(jìn)行審查。由此可見，倫理委員會的組成成員對于藥品屬性的理解，絕對不亞于研究者，所以研究者應(yīng)盡可能詳細(xì)的將研究內(nèi)容真實、完整的遞交上去，甚至一些預(yù)試驗的試驗結(jié)果，也是要有所考慮的。
表1：倫理委員會需要審查的文件
那么，既然倫理委員會肩負(fù)如此責(zé)任，其實如何組建的呢？GCP明確規(guī)定，倫理委員會應(yīng)分別有醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)人員、非科學(xué)專業(yè)背景人員、非臨床試驗單位成員，并有不同性別的委員，至少5人組成。所有成員均有倫理審查的培訓(xùn)和經(jīng)驗，能夠?qū)彶榕R床試驗相關(guān)的倫理學(xué)和科學(xué)等方面的問題。
不過，經(jīng)歷了這么多年的研究，倫理委員會也是按照其制定的SOP來實施審評工作。且若倫理審查需要，可邀請倫理委員會成員以外的相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覅⑴c審查工作，但不參與投票。這里強調(diào)下，創(chuàng)新藥物臨床試驗的倫理和科學(xué)性的審查，應(yīng)邀請更多相關(guān)專業(yè)的專家參加。
GCP在對倫理委員會進(jìn)行要求后，緊隨其后即對研究者進(jìn)行了要求。
首先，研究者須具有在其供職的醫(yī)療機構(gòu)的執(zhí)業(yè)資格；具備臨床試驗所需的專業(yè)知識、培訓(xùn)經(jīng)歷和承擔(dān)臨床試驗的經(jīng)驗；并能向申辦者、倫理委員會和藥品監(jiān)督管理部門提供最新的工作履歷和相關(guān)資格文件。
同時，須熟悉申辦者提供的臨床試驗方案、研究者手冊、試驗藥物相關(guān)資料信息，同時，遵守GCP和臨床試驗相關(guān)的法律法規(guī)。而在具體工作方面，研究者須按時完成項目的受試者入組、試驗的開展，并確保臨床試驗數(shù)據(jù)的真實性、完整性和準(zhǔn)確性。
圖5：NMPA規(guī)定研究者及臨床機構(gòu)的要求
首先，申辦者應(yīng)把保護(hù)受試者的權(quán)益、保障其安全以及試驗結(jié)果的真實、可靠，作為臨床試驗的基本出發(fā)點。同時，應(yīng)建立藥物臨床試驗的質(zhì)量管理體系，涵蓋臨床試驗的整個過程，包括臨床試驗的設(shè)計、實施、記錄、評估、結(jié)果報告和文件歸檔。質(zhì)量管理包括有效的試驗方案設(shè)計、收集數(shù)據(jù)的方法及流程、對于臨床試驗中重要的問題做出決策的信息采集。
其次，申辦者要負(fù)責(zé)制定、實施和及時更新有關(guān)臨床試驗質(zhì)量保證和質(zhì)量控制系統(tǒng)的SOP，確保臨床試驗的進(jìn)行、數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、記錄和報告均遵守試驗方案、本規(guī)范和相關(guān)法律法規(guī)的要求。臨床試驗和實驗室檢測的全過程均需嚴(yán)格按照質(zhì)量管理SOP進(jìn)行。數(shù)據(jù)處理的每一階段均有質(zhì)量控制，以保證所有數(shù)據(jù)是可靠的，數(shù)據(jù)處理過程是正確的。
在整個過程中，申辦者可選用有資質(zhì)的生物統(tǒng)計學(xué)家、臨床藥理學(xué)家和臨床醫(yī)生等參與試驗，包括設(shè)計試驗方案和CRF、制定統(tǒng)計分析計劃、分析數(shù)據(jù)、撰寫中期和最終的試驗總結(jié)報告。
整個臨床過程，需要專門的人員對試驗過程進(jìn)行監(jiān)查，即臨床監(jiān)查員（CRA），通常由申辦者指派；監(jiān)查的目的是為了保證試驗中受試者的權(quán)益，保證試驗記錄與報告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整，保證試驗遵守已批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī)。監(jiān)查的范圍和性質(zhì)取決于臨床試驗的目標(biāo)、目的、設(shè)計、復(fù)雜性、盲法、樣本大小和試驗終點等。
整個監(jiān)查計劃應(yīng)特別強調(diào)保護(hù)受試者的權(quán)益，保證數(shù)據(jù)的真實性，保證應(yīng)對臨床試驗中的各類風(fēng)險。計劃應(yīng)描述監(jiān)查的策略、對試驗各方的監(jiān)查職責(zé)、監(jiān)查的方法，及應(yīng)用不同監(jiān)查方法的原因；監(jiān)查計劃應(yīng)該強調(diào)對關(guān)鍵數(shù)據(jù)和流程的監(jiān)查。監(jiān)查計劃應(yīng)遵守相關(guān)政策和法規(guī)要求，并按制定好的SOP“嚴(yán)格”執(zhí)行！
監(jiān)查員是申辦者和研究者之間的主要聯(lián)系人。在試驗前確認(rèn)研究者具備足夠的資質(zhì)和資源來完成試驗，醫(yī)療機構(gòu)具備完成試驗的適當(dāng)條件，包括人員配備與培訓(xùn)情況，實驗室設(shè)備齊全、運轉(zhuǎn)良好，具備各種與試驗有關(guān)的檢查條件。監(jiān)查員了解研究者在臨床試驗過程中對試驗方案的執(zhí)行情況；確認(rèn)在試驗前所有受試者均簽署了書面的知情同意書；確保研究者收到最新版的研究者手冊、所有試驗相關(guān)文件、試驗必須用品，并按照法規(guī)的要求實施；保證研究者和所有參加試驗的人員對試驗有充分的了解。監(jiān)查員確定發(fā)生了偏離臨床試驗方案、SOP、GCP和相關(guān)法規(guī)要求的情況，應(yīng)及時與研究者進(jìn)行溝通，并采取適當(dāng)措施防止偏離再次發(fā)生。
圖6：CRA繁重的工作內(nèi)容
除基本資料外，須闡明試驗藥物在非臨床研究和臨床研究中與試驗相關(guān)的、潛在的臨床意義的發(fā)現(xiàn)；闡明對受試人群的已知的、潛在的風(fēng)險和獲益；試驗用藥品的給藥途徑、給藥劑量、給藥方法及治療時程的描述，并說明理由；描述試驗的目標(biāo)人群；注明臨床試驗相關(guān)的研究背景資料、參考文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)來源，等等。
表2：試驗設(shè)計具體要求
《研究者手冊》，由申辦者提供，是關(guān)于試驗藥物人體研究的藥學(xué)、非臨床和臨床資料的匯編，其內(nèi)容包括試驗藥物的化學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)和臨床的（包括以前的和正在進(jìn)行的試驗）資料和數(shù)據(jù)。其目的是幫助研究者和參與試驗的其他人員更好地理解和遵守臨床試驗方案，幫助研究者理解臨床試驗方案中諸多關(guān)鍵的基本要素，包括臨床試驗的給藥劑量、給藥次數(shù)、給藥間隔時間、給藥方案、給藥方法，主要和次要療效指標(biāo)和安全性的觀察和監(jiān)查。
申辦者必須制定研究者手冊修訂的書面程序，照此程序研究者手冊在試驗期間至少每年審閱和修訂一次。根據(jù)新藥臨床試驗的研發(fā)步驟和臨床試驗過程中獲得的相關(guān)藥物安全性和有效性的新信息，研究者手冊可能需要更多次地進(jìn)行修訂。申辦者獲得的這些重要的新信息，在研究者手冊更新之前，也應(yīng)先告知研究者，必要時與倫理委員會和/或藥品監(jiān)督管理部門溝通。申辦者負(fù)責(zé)更新研究者手冊并及時送達(dá)研究者，研究者負(fù)責(zé)將更新的手冊遞交倫理委員會。
研究者手冊內(nèi)容包括：保密性陳述、簽字頁、目錄、概要、引言、試驗用藥品的物理學(xué)、化學(xué)、藥學(xué)特性和結(jié)構(gòu)式、非臨床研究、非臨床藥理學(xué)、動物體內(nèi)藥物動力學(xué)和藥物代謝、毒理學(xué)、人體內(nèi)作用、人體內(nèi)的藥物動力學(xué)和藥物代謝、安全性和有效性、上市銷售情況、數(shù)據(jù)概要和研究者指南、注意事項、參考資料、已發(fā)表文獻(xiàn)、報告要求、參考資料應(yīng)在每一章節(jié)末列出。
通過上述介紹，我們可以更清晰的了解到，一份臨床數(shù)據(jù)短短幾百字的報告，背后付出了多少的努力，這還不算臨床前/臨床開發(fā)過程中的CMC過程...在經(jīng)歷過臨床試驗數(shù)據(jù)自查之后，我國的臨床試驗已越來越值得信賴，越來越走向正軌。同時，臨床試驗備案制也形成了巨大的助力。但，在試驗的準(zhǔn)入及過程中的靈活性方面，還需要進(jìn)一步擴(kuò)展，比如澳大利亞的藥物臨床試驗經(jīng)驗，就值得學(xué)習(xí)。當(dāng)然，現(xiàn)在的臨床研發(fā)狀態(tài)相比于早年已經(jīng)是很好很好的了！
參考：
1. NMPA《藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》
2. ICH-GoodClinical Practice
3. CNKI數(shù)據(jù)
4. http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2080/228681.html
5. NMPA官網(wǎng)
6. ICH官網(wǎng)
7. 《赫爾辛基宣言》
8. FDA官網(wǎng)
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