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醫(yī)藥行業(yè)是我國國民經(jīng)濟的重要組成部分，也是關(guān)系國計民生、經(jīng)濟發(fā)展的戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)。中國現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)始于20世紀末，起步相對較晚，早期創(chuàng)新研發(fā)能力相對薄弱，迫切需要通過加速轉(zhuǎn)型，推動產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新升級。
臨床試驗質(zhì)量和水平，對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展至關(guān)重要，IND或臨床試驗申請數(shù)量也是衡量研發(fā)水平的重要指標之一。回顧國內(nèi)創(chuàng)新藥注冊申請受理情況，IND申請數(shù)量近年來快速增長，其中2019年、2020年、2021年連續(xù)三年更是一年一個新臺階；2021年，創(chuàng)新藥IND申請數(shù)量達到1821件，也是連續(xù)兩年超過1000件。
得益于2015年開始的藥審改革，一系列監(jiān)管創(chuàng)新舉措相繼出臺，中國臨床試驗和研究水平從過去身處第三梯隊的“跟跑”，到如今位于第二梯隊“并跑”，面向未來躋身第一梯隊“領(lǐng)跑”，跨過了標準化、規(guī)范化、國際化的門檻。
標準化、規(guī)范化、國際化
奠定臨床試驗發(fā)展基礎(chǔ)
2015年7月22日，《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號）》正式發(fā)布。按照《公告》要求，嚴格遵循最嚴謹?shù)臉藴省⒆顕栏竦谋O(jiān)管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責“四個最嚴”監(jiān)管原則，國家藥品監(jiān)管部門組織對已申報生產(chǎn)或進口的待審藥品開展臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作。最終，有1622個新藥申請的臨床試驗項目進行了自查，其中有近80%項目在2015年8月25日前主動撤回。
北京大學第一醫(yī)院醫(yī)學統(tǒng)計室主任姚晨教授在采訪中表示，中國在1997年頒布第一版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱為GCP），后又在2003年對GCP做了更新，并且在2020年發(fā)布最新版本的GCP；然而，由于早期的中國醫(yī)藥市場長期以仿制藥為主導，資料重復性較多、單個申報等待時間過長、審評積壓等問題逐漸顯露，“722數(shù)據(jù)核查”恰恰抓住了過去臨床試驗問題的關(guān)鍵點，扭轉(zhuǎn)了過去臨床試驗“交作業(yè)”式的研發(fā)心態(tài)。
2016年12月，《英國醫(yī)學雜志》（BMJ）新聞稿中曾經(jīng)以“調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國80%的臨床試驗數(shù)據(jù)是虛假的”作為標題撰文，這其實是對80%臨床試驗項目主動撤回的錯誤解讀。2018年6月，姚晨與北京大學臨床研究所閻小妍、董沖亞等針對2016年BMJ發(fā)表的新聞報道，撰寫了觀點文章《Protecting the accuracy of clinical trial data in China》（《保障中國臨床試驗數(shù)據(jù)的準確性》），首次提出了“提高中國臨床試驗數(shù)據(jù)準確性的解決方案”，并發(fā)表在BMJ網(wǎng)站上。
姚晨教授指出，中國臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量自2016年以來，發(fā)生了根本變化，基于風險對藥品上市注冊研究進行常規(guī)檢查成為常態(tài)，數(shù)據(jù)的可歸因性、易讀性、同時性、原始性、準確性、完整性、一致性和持久性，已經(jīng)成為研究者、申辦者、監(jiān)管機構(gòu)對于研究數(shù)據(jù)質(zhì)量眼中的重中之重；“722數(shù)據(jù)核查”為中國臨床試驗質(zhì)量的提高奠定了常態(tài)持久的發(fā)展基礎(chǔ)；嚴格的監(jiān)管和高昂的違法成本，現(xiàn)在蓄意的臨床試驗數(shù)據(jù)造假的可能性已經(jīng)很小了。
“722數(shù)據(jù)核查”可以說是我國臨床研究監(jiān)管的“分水嶺”，中國藥監(jiān)部門將“四個最嚴”作為監(jiān)管工作的根本遵循和行動指南，出臺系列法律法規(guī)，強化對注冊申請的現(xiàn)場檢查，全力保證在我國開展臨床試驗的質(zhì)量。
2015年8月18日，國務院正式發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，這份此后被行業(yè)親切稱為“44號文件”的政策，從根本上改變了中國藥品產(chǎn)業(yè)的監(jiān)管和市場格局，其中提出了提高審評審批質(zhì)量、解決注冊申請積壓、提高仿制藥質(zhì)量、鼓勵研究和創(chuàng)制新藥、提高審評審批透明度等五大目標，深遠地影響了產(chǎn)業(yè)發(fā)展軌跡。
隨后，2016年2月，國務院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》；2017年2月，國務院印發(fā)的《“十三五”國家藥品安全規(guī)劃》；2017年10月，國務院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》；2020年新版GCP對臨床試驗質(zhì)量的要求越來越高，諸如統(tǒng)計學全程介入臨床試驗（試驗方案設計、隨機分配與盲法、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析等要求）……一系列頂層設計，進一步為中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型營造了良好環(huán)境。
根據(jù)2020年7月30日發(fā)布的《2019年度藥品審評報告》顯示，2015年-2016年，藥品審批積壓由近22000件降至4423件。2016年，藥審中心完成審評注冊申請12068件；2017年全年完成審評審批注冊申請9680件；2018年全年完成審評審批注冊申請9796件。
國家藥監(jiān)局南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所副所長 郭昌茂
國家藥品監(jiān)督管理局南方醫(yī)藥研究所副所長郭昌茂認為，把藥品審評審批制度改革總體方案歸納起來，總體目標是四個方面：提高質(zhì)量、提高效率、鼓勵創(chuàng)新和公開透明；以改革藥品審評審批制度為契機，將解決審評積壓作為突破口，相繼推行的藥品上市許可人制度、仿制藥一致性評價、化學藥品注冊分類改革、藥品優(yōu)先審評審批等一系列措施，全面提高藥品質(zhì)量，鼓勵藥物研發(fā)和創(chuàng)新，促進了產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和轉(zhuǎn)型升級。
質(zhì)量是生存之本，創(chuàng)新是發(fā)展之魂。近年來，中國自主研發(fā)或與跨國制藥公司合作開發(fā)的新藥開始走出國門；同時，中國已成為重要的臨床研究中心，眾多跨國藥企也將越來越多中國臨床試驗機構(gòu)和主要研究者列入國際多中心臨床試驗，開展的臨床研究數(shù)據(jù)質(zhì)量顯著提升有目共睹。
郭昌茂進一步表示，藥品監(jiān)管標準不斷提高，審評審批效率持續(xù)提升，很多具有較高臨床價值的中國創(chuàng)新藥更快獲批上市，很多具有較高臨床價值的進口藥物，也縮短了和國外上市時間的差距，中國制造藥品的國際競爭力得到大幅增強。
全面接軌國際
“全球同步開發(fā)”漸成現(xiàn)實
時代與個體，從來都是相互印證、互相激蕩，審視一個產(chǎn)業(yè)的歷史變革，必然有宏觀全貌，也有微觀細節(jié)。如今，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)躍升高質(zhì)量發(fā)展，一大批創(chuàng)新藥物站上全球舞臺，這絕非一日之功。
自2017年6月加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH），并于2018年6月成為ICH管委會成員以來，國家藥品監(jiān)管部門全面接受了代表全球藥品注冊領(lǐng)域較高水平的ICH理念和技術(shù)要求，這不僅促使國內(nèi)創(chuàng)新藥快速走向國際市場，也讓全球同步研發(fā)、同步注冊成為可能。
以創(chuàng)新藥企代表百濟神州為例，創(chuàng)新藥澤布替尼的“國際化”布局，恰恰見證并經(jīng)歷了中國臨床試驗高質(zhì)量發(fā)展進程。藥審改革深入推進，審評審批效率得到大幅提升，建立創(chuàng)新藥加速審評程序、溝通交流機制，接受境外研究數(shù)據(jù)，成為了實現(xiàn)澤布替尼中美同步開發(fā)的關(guān)鍵契機。
百濟神州敏銳把握時機，利用國外I期研究已經(jīng)取得的早期臨床數(shù)據(jù)在國內(nèi)迅速完成橋接試驗，緊接著在2016年12月啟動針對復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）的關(guān)鍵Ⅱ期臨床研究（BGB-3111-206）；事實上，澤布替尼在中美兩國MCL適應癥上市申請的依據(jù)均使用了BGB-3111-206的數(shù)據(jù)以及多項全球同步開展的澤布替尼臨床研究數(shù)據(jù)。最終，澤布替尼的MCL適應癥在2019年11月和2020年6月分別獲得中美兩地上市批準。
百濟神州高級副總裁、全球研發(fā)負責人 汪來博士
百濟神州高級副總裁、全球研發(fā)負責人汪來博士告訴記者，在澤布替尼的研發(fā)過程中，中國臨床試驗機構(gòu)和研究者都扮演了關(guān)鍵性的角色，尤其是支持MCL適應癥的關(guān)鍵性Ⅱ期臨床研究BGB-3111-206研究就是全部在國內(nèi)完成的，由北京大學腫瘤醫(yī)院朱軍教授牽頭；此后的多項Ⅱ期關(guān)鍵性臨床研究和全球Ⅲ期臨床研究中，中國研究者都在研究設計、患者招募和管理、數(shù)據(jù)采集和分析，以及研究數(shù)據(jù)報告中起到了關(guān)鍵性的作用。“中國監(jiān)管部門的政策改革使得創(chuàng)新藥的開發(fā)效率大幅提升，在澤布替尼開發(fā)過程中，監(jiān)管部門一直為企業(yè)提供很多具體的指導意見，幫助企業(yè)更好地兼顧科學和注冊需求，加速藥物開發(fā)，早日惠及患者?！?/span>
正是基于接軌國際標準的全球研發(fā)布局，目前，澤布替尼商業(yè)化版圖已拓展至全球超過55個市場；美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）、歐洲血液學協(xié)會年會（EHA）等頂尖學術(shù)會議發(fā)布的多項澤布替尼的研究數(shù)據(jù)，也獲得了全球?qū)W術(shù)界的高度認可。
可以說，澤布替尼僅僅是中國藥審改革以及臨床試驗高質(zhì)量發(fā)展的一個縮影。2019—2021年，通過優(yōu)先審評審批獲批的藥品注冊申請分別為143件、217件和219件。
一批臨床急需藥物通過這些通道，更快惠及患者。2019年的注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖，2020年的磷酸依米他韋膠囊、環(huán)泊酚注射液、索凡替尼膠囊、苯環(huán)喹溴銨鼻噴霧劑，2021年的艾米替諾福韋片、甲苯磺酸多納非尼片、脯氨酸恒格列凈片、優(yōu)替德隆注射液、海博麥布片、奧雷巴替尼片……曾經(jīng)全球同步開發(fā)是高難度的代名詞，當下國內(nèi)監(jiān)管法規(guī)對于創(chuàng)新藥實現(xiàn)境內(nèi)外同步開發(fā)的障礙已基本消除，未來必將成為眾多醫(yī)藥企業(yè)高水平創(chuàng)新的常態(tài)。
全球創(chuàng)新傳出中國聲音
從“趕潮”到“領(lǐng)潮”
一路櫛風沐云雨，揚帆未來篤行時。2022年6月1日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《2021年度藥品審評報告》數(shù)據(jù)顯示，2021年受理創(chuàng)新藥注冊申請1886件（998個品種），同比增長76.10%；在創(chuàng)新藥受理方面，以藥品類型統(tǒng)計，創(chuàng)新中藥54件（51個品種），同比增長134.78%；創(chuàng)新化學藥1166件（508個品種），同比增長55.05%；創(chuàng)新生物制品666件（439個品種），同比增長125.00%。
如今，站在中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)新一輪高質(zhì)量發(fā)展的關(guān)鍵節(jié)點，一些熱點領(lǐng)域跟進世界前沿，在個別領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了突破，從“Me-too”到“Best-in-class”，再到“First-in-class”，這是近年來醫(yī)藥創(chuàng)新思路和實力的顯著變化。
今年10月，在全球Ⅲ期“頭對頭”ALPINE試驗的終期分析中，澤布替尼對比伊布替尼取得無進展生存期（PFS）的優(yōu)效性結(jié)果，成為全球首個且唯一在慢性淋巴細胞白血?。–LL）領(lǐng)域中，對比伊布替尼，在PFS和總緩解率（ORR）方面均達到優(yōu)效性的BTK抑制劑，再次驗證了其作為全球“同類最優(yōu)”BTK的治療潛力，也是創(chuàng)新藥實現(xiàn)全球領(lǐng)先的重要突破。
2021年審評通過47個創(chuàng)新藥，包括中藥11個、化藥24個、生物制品12個，其中含境內(nèi)外同步獲批上市的創(chuàng)新藥2個（利司撲蘭口服溶液用散、普拉替尼膠囊），含首創(chuàng)新藥（即First-in-Class）5個獲批上市；首次批準兩款CAR-T 藥物（阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液）上市，在細胞治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)“零”的突破；2021年美國FDA批準了50個新藥，我國的創(chuàng)新藥數(shù)量已接近美國FDA的數(shù)據(jù)。
從中不難感受到，頂層制度建設和一系列政策落地，中國醫(yī)藥創(chuàng)新已經(jīng)從摸索階段快速進入蓬勃發(fā)展期。在臨床試驗研究方面，越來越多的國際多中心臨床試驗由中國學者牽頭，許多臨床試驗結(jié)果發(fā)表在國際頂尖雜志上，也進一步印證了中國臨床試驗研究水平得到國際認可。
上海交通大學附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任 陸舜
上海交通大學附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜教授對于這些變化深有感觸，在采訪中他告訴記者，我國臨床試驗研究水平現(xiàn)在已經(jīng)有了顯著的提高。“2010年之前，中國臨床研究者主要是執(zhí)行，學習如何在GCP原則指導下規(guī)范進行臨床試驗，這一時期是‘趕潮’；經(jīng)過多年的探索和實踐，中國經(jīng)濟和國力不斷強盛，我國制藥工業(yè)也得到了迅猛發(fā)展，越來越多的中國藥物開始走向國際，中國臨床研究者也開始從‘弄潮’到‘領(lǐng)潮’?！?/span>
疾病無國界，患者無國界。羅沙司他針對長期透析和非透析的慢性腎病（CKD）患者治療貧血的Ⅲ期臨床研究結(jié)果登上《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）；阿美替尼一線治療EGFR敏感突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌Ⅲ期AENEAS研究結(jié)果獲得《臨床腫瘤學雜志》(JCO）發(fā)表;澤布替尼Ⅲ期SEQUOIA頭對頭研究中期分析數(shù)據(jù)全文發(fā)表于頂級國際期刊《柳葉刀·腫瘤學》（The Lancet Oncology）雜志......一個又一個扎實的臨床數(shù)據(jù)，在全球藥物研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化進程中傳遞出中國聲音。
陸舜教授認為，越來越多高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù)結(jié)果展示在國際平臺，這有利于提升海內(nèi)外對中國臨床研究的重視和關(guān)注；除此之外，必須清晰地認識學術(shù)與監(jiān)管對于臨床研究要求的差異。“一項臨床研究數(shù)據(jù)能否獲得學術(shù)認可與能否通過監(jiān)管審批，這是兩個不同的情況；有些高水平臨床研究結(jié)果在全球知名雜志發(fā)表了，但研究數(shù)據(jù)并不能支持產(chǎn)品通過監(jiān)管審批，因為各個國家都有自己的監(jiān)管‘規(guī)則’，有些是臨床需求的差異，有些是人群種族的差異。想要獲得監(jiān)管認可，就必須明晰這些‘規(guī)則’?！?/span>
企業(yè)“出?！弊铌P(guān)鍵的一點就是要苦練內(nèi)功，嚴格按照全球標準，順應各國監(jiān)管要求。中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會執(zhí)行會長宋瑞霖指出，中國醫(yī)藥創(chuàng)新已經(jīng)進入到新時代，即高質(zhì)量發(fā)展階段，強壯自己就是要把我們的土壤培育得更成熟、產(chǎn)業(yè)政策更加清晰、合理，以及企業(yè)的研發(fā)策略更謀長遠，這樣才可能在全球醫(yī)藥創(chuàng)新浪潮中擁有一席之地。
中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會執(zhí)行會長 宋瑞霖
“對于創(chuàng)新藥企而言，應當建立起全球架構(gòu)體系，這要求創(chuàng)新藥企必須從藥物篩選階段就要衡量其對全球醫(yī)療機構(gòu)及臨床服務產(chǎn)生的價值?！彼稳鹆卣J為，打造一個世界最好的、最強大的產(chǎn)業(yè)集群，需要建立一個涵蓋藥物發(fā)現(xiàn)、研制、臨床試驗、審批、醫(yī)院使用和醫(yī)保支付相互支撐的全鏈條高質(zhì)量發(fā)展體系。
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