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導(dǎo)讀
作為世界上人口最多的國家，中國承擔(dān)著沉重的癌癥負(fù)擔(dān)，癌癥類型廣泛，包括一些獨(dú)特類型，這為藥物研發(fā)提供了獨(dú)特的環(huán)境。
近年來，中國在腫瘤藥物研發(fā)和臨床試驗(yàn)方面實(shí)現(xiàn)了跨越式的發(fā)展，為腫瘤藥物的研發(fā)和治療帶來了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。
3月28日，知名期刊Cell發(fā)布了中山腫瘤防治中心徐瑞華教授等人一篇綜述“Challenges and opportunities in oncology drug development and clinical research in China”，詳述了我國目前腫瘤藥物開發(fā)和臨床研究的現(xiàn)狀以及面臨的挑戰(zhàn)與機(jī)遇。
癌癥是人類健康的一大嚴(yán)重威脅。由于中國人口眾多，所面臨的癌癥負(fù)擔(dān)格外沉重。
據(jù)最新發(fā)布的數(shù)據(jù)，僅2022年中國的新發(fā)腫瘤病例約為482.47萬，新增腫瘤死亡病例約為257.42萬。肺癌仍是中國第一大癌，發(fā)病率和死亡率均居于榜首，結(jié)直腸癌和甲狀腺癌的發(fā)病率也相對(duì)較高。
此外，中國癌癥患病率在持續(xù)攀升，使得對(duì)高效、安全的腫瘤治療方案的需求變得愈發(fā)迫切。
中國腫瘤藥物開發(fā)與臨床研究現(xiàn)狀
中國的制藥業(yè)如今正邁向一個(gè)嶄新的藥物創(chuàng)新紀(jì)元，不僅藥物研發(fā)管線日益充盈，新產(chǎn)品數(shù)量亦呈井噴之勢(shì)，已然躍升為世界第二大制藥市場(chǎng)。
回首過去十年，中國的臨床研發(fā)與監(jiān)管審查歷經(jīng)了翻天覆地的變革。這場(chǎng)改革的浪潮旨在推動(dòng)創(chuàng)新藥物的研發(fā)，特別是針對(duì)那些罕見、嚴(yán)重乃至危及生命的疾病，力求為病患帶來及時(shí)而有效的治療。
如今的中國制藥業(yè)，正以前所未有的速度和決心，為全球醫(yī)藥事業(yè)貢獻(xiàn)著中國智慧和中國力量。
自2011年至2020年，中國大陸的I期臨床試驗(yàn)數(shù)量呈現(xiàn)出穩(wěn)步增長的態(tài)勢(shì)，尤其自2018年起，試驗(yàn)數(shù)量呈現(xiàn)出迅猛的增長勢(shì)頭。
在全球臨床試驗(yàn)版圖中，中國占據(jù)了近1/3的比例，且近年來這一占比呈現(xiàn)出不斷攀升的趨勢(shì)。
尤為引人注目的是，中國在腫瘤臨床試驗(yàn)領(lǐng)域的份額顯著提升，這充分展現(xiàn)了中國在腫瘤藥物研發(fā)和創(chuàng)新領(lǐng)域的蓬勃生機(jī)與巨大潛力。
面臨的4大挑戰(zhàn)
在這篇綜述中，研究者指出，中國目前腫瘤藥物研發(fā)主要面臨四大挑戰(zhàn)：
1.新靶標(biāo)的同質(zhì)性
研究人員深入評(píng)估了10家制藥公司的10種抗癌新藥，結(jié)果揭示出令人矚目的數(shù)據(jù)：一種新藥的研發(fā)，其背后凝聚了平均7.3年的辛勤努力（耗時(shí)最短為5.8年，最長則達(dá)15.2年），且中位成本高達(dá)6.48億美元（投入資金跨度之大，從1.573億至19.5億美元不等）。
面對(duì)如此巨大的商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)和投入，眾多中國生物制藥企業(yè)明智地選擇了“模仿”或“快速跟進(jìn)”藥物的策略，這一策略不僅風(fēng)險(xiǎn)較低，且開發(fā)速度更為迅捷。
然而，這一策略也在無形中催生了一個(gè)問題：眾多藥物靶標(biāo)出現(xiàn)了重復(fù)和重疊，這無疑在一定程度上限制了行業(yè)的創(chuàng)新與發(fā)展。
如圖所示，中國與美國制藥企業(yè)正在競(jìng)相開發(fā)的前10大靶點(diǎn)與腫瘤靶點(diǎn)分布一目了然。在腫瘤藥物研發(fā)的賽道上，數(shù)量遙遙領(lǐng)先的藥物類型當(dāng)屬CD19和PD—1/PD—L1單克隆抗體，以及針對(duì)EGFR或HER2的精準(zhǔn)靶向治療。
從目標(biāo)集中率前十榜單來看，我國的藥物研發(fā)似乎更偏愛那些廣為人知的熱門靶點(diǎn)。在所有的治療靶點(diǎn)中，相較于美國與世界其他國家，中國獲批的靶點(diǎn)占比堪稱翹楚。然而，值得深思的是，全球高達(dá)70%的藥物研發(fā)新靶點(diǎn)在中國尚未有產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段。
這些表明中國腫瘤藥物研發(fā)盡管在已有靶點(diǎn)的開發(fā)上已取得顯著成就，但新靶點(diǎn)的探索之路仍顯漫長。中國制藥業(yè)在追求創(chuàng)新的同時(shí)，仍需加大力度挖掘和開拓那些尚未被充分發(fā)掘的新靶點(diǎn)，以推動(dòng)藥物研發(fā)的進(jìn)一步突破。
2.臨床、科研與制藥行業(yè)之間的合作不足
截至2021年7月1日，中國共有2251個(gè)研發(fā)管線，涵蓋了所有治療領(lǐng)域。然而，令人驚訝的是，其中僅有418種（18.6%）是首創(chuàng)類藥物（FIC），而在這其中，超過一半（55%）的藥物是抗癌藥物。這一數(shù)據(jù)凸顯了中國在抗癌藥物原創(chuàng)性方面的不足。
而FIC藥物的研發(fā)，則依賴于創(chuàng)新的分子靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和新型藥物設(shè)計(jì)。其中，臨床到實(shí)驗(yàn)室的轉(zhuǎn)化研究起著至關(guān)重要的作用，它致力于將臨床觀察的結(jié)果轉(zhuǎn)化回基礎(chǔ)科學(xué)，從而彌合臨床實(shí)踐與實(shí)驗(yàn)室研究之間的鴻溝。
然而，在中國有著諸多的挑戰(zhàn)，其中，臨床醫(yī)生和基礎(chǔ)科學(xué)家之間的溝通與合作不足，以及制藥公司在生物標(biāo)志物探索方面的局限性，都是阻礙研究進(jìn)步的重要因素。
3.國內(nèi)企業(yè)國際競(jìng)爭力較弱
與美國和一些歐洲公司相比，中國的大多數(shù)制藥企業(yè)仍處在新藥研發(fā)的初級(jí)階段，其研發(fā)能力亟待加強(qiáng)。
根據(jù)Pharm Exec發(fā)布的2023年全球生物制藥行業(yè)50強(qiáng)名單，僅有四家中國制藥企業(yè)上榜，其中排名最高的是中國生物制藥，位列第39名。
從研發(fā)投入的角度來看，全球前十大制藥公司的總投資額高達(dá)1016.76億美元。而根據(jù)2023年中國藥物研發(fā)實(shí)力排名，中國前十家本土企業(yè)的研發(fā)總投入高達(dá)453.78億元（約合63.94億美元），兩者之間的差距高達(dá)16倍之多。
4.醫(yī)療資源的不均衡
雖然我國擁有龐大的患者群體和健全的醫(yī)療衛(wèi)生體系，為臨床試驗(yàn)的開展提供了得天獨(dú)厚的條件，但能夠執(zhí)行高質(zhì)量臨床試驗(yàn)的專業(yè)人員、設(shè)備完善的研究基地仍然稀缺，且地域分布嚴(yán)重不均。
比如，2017年我國共完成了180項(xiàng)一期臨床試驗(yàn)，而這些試驗(yàn)中有高達(dá)132項(xiàng)，即73%的比例，集中在北京、上海和廣州這三大城市。
這足以反映，中國在臨床研究領(lǐng)域醫(yī)療資源區(qū)域差異顯著。
中國作為人口大國，癌癥等疾病的發(fā)病率和死亡率居高不下，對(duì)創(chuàng)新藥物的需求十分迫切。因此，我們必須正視在腫瘤藥物研發(fā)方面存在的問題，并積極尋求解決方案，以期在未來的藥物研發(fā)領(lǐng)域取得更大的突破和成就。
3個(gè)有利因素
在過去的幾十年里，中國制藥業(yè)經(jīng)歷了前所未有的增長與發(fā)展，展現(xiàn)出令人矚目的活力與潛力。依托龐大的國內(nèi)市場(chǎng)和豐富的臨床資源，中國已成為制藥企業(yè)競(jìng)相投資研發(fā)、生產(chǎn)和制造的理想之地。
如今，政府、機(jī)構(gòu)與制藥企業(yè)正攜手并進(jìn)，努力探索并開發(fā)新型首創(chuàng)藥物（FIC），以期在癌癥治療領(lǐng)域取得突破，同時(shí)不斷改善市場(chǎng)環(huán)境，推動(dòng)中國制藥業(yè)的持續(xù)健康發(fā)展。
政府近年來實(shí)施了一系列旨在支持制藥業(yè)發(fā)展和推動(dòng)創(chuàng)新臨床研究的政策與舉措。
2015年發(fā)布的《中國癌癥防治三年行動(dòng)計(jì)劃（2015–2017）》明確鼓勵(lì)腫瘤臨床研究。
自2017年起，中國成為國際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）的第八個(gè)監(jiān)管成員，標(biāo)志著我國藥品監(jiān)管當(dāng)局、產(chǎn)業(yè)界和研究機(jī)構(gòu)已與國際接軌，遵循國際公認(rèn)的ICH指南。
國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)認(rèn)證體系方面進(jìn)行了重大改進(jìn)，簡化了新試驗(yàn)注冊(cè)流程，更加注重臨床試驗(yàn)和上市后藥物警戒的質(zhì)量控制。
新藥申請(qǐng)（IND）和新藥上市申請(qǐng)（NDA）流程得到優(yōu)化，特別是臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（CTA）的審批時(shí)間大幅縮短，從過去的10個(gè)月至2年，縮減至60個(gè)工作日，極大地提高了審批效率。
此外，自2022年起，NMPA發(fā)布了超過100份藥物研發(fā)指南和咨詢草案，涉及腫瘤和罕見病等領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)規(guī)范，包括基因治療、細(xì)胞治療、溶瘤病毒治療等前沿療法。
最近，國家自然科學(xué)基金委員會(huì)也宣布將資助臨床項(xiàng)目和研究者發(fā)起的試驗(yàn)。
自2011年中國原創(chuàng)成果首次亮相美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)以來，中國研究在腫瘤學(xué)領(lǐng)域取得了令人振奮的臨床進(jìn)展。2022年，中國制藥企業(yè)在ASCO年會(huì)上貢獻(xiàn)了19場(chǎng)口頭報(bào)告和超過70篇海報(bào)展示，而“中國”一詞在2022年ASCO會(huì)議日程中出現(xiàn)了350次。
2019年，美國FDA批準(zhǔn)了首個(gè)由中國發(fā)現(xiàn)的化學(xué)新藥澤布替尼（BRUKINSA）用于治療套細(xì)胞淋巴瘤。
2023年，更有四款中國原創(chuàng)抗腫瘤藥物在海外獲得批準(zhǔn)，包括歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)的替雷利珠單抗（TEVIMBRA）以及美國FDA批準(zhǔn)的阿伐替尼（AYVAKIT）、特瑞普利單抗（LOQTORZ）和呋喹替尼（FRUZAQLA）。
盡管目前中國在全球首創(chuàng)藥物（FIC）領(lǐng)域的數(shù)量仍顯不足，但藥物研發(fā)模式正逐漸從“跟跑”的“me-too”模式向FIC模式轉(zhuǎn)變，且基于先進(jìn)技術(shù)的創(chuàng)新藥物占比也在穩(wěn)步提升。
科研機(jī)構(gòu)或醫(yī)學(xué)中心對(duì)于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的資助與支持，無疑為臨床醫(yī)生和科學(xué)家解決了諸多難題提供了有力保障。
在過去的五年里，中國抗癌新藥的上市速度可謂日新月異，國內(nèi)企業(yè)不僅在本土市場(chǎng)取得了顯著進(jìn)展，還積極向海外市場(chǎng)拓展。
如中國研發(fā)的托瑞帕利單抗，就是基于在亞洲人群中主導(dǎo)的JUPITER-02臨床試驗(yàn)的結(jié)果，得到了美國FDA的批準(zhǔn)。同樣，弗喹替尼的獲批也是基于FRESCO-2和FRESCO兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，其中FRESCO試驗(yàn)是在中國進(jìn)行的多中心、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。
在過去，中國制藥業(yè)主要依賴引進(jìn)國外先進(jìn)技術(shù)和產(chǎn)品來推動(dòng)發(fā)展。然而，隨著國內(nèi)研發(fā)能力的提升和監(jiān)管環(huán)境的改善，近年來中國向外授權(quán)的藥品數(shù)量逐漸增加。將新藥授權(quán)給海外企業(yè)，以拓展全球市場(chǎng)，已成為國內(nèi)制藥企業(yè)的優(yōu)選策略。
簡而言之，中國已成為腫瘤臨床研究領(lǐng)域的重要力量，更被視為全球最具潛力的生物制藥市場(chǎng)之一。積極面對(duì)挑戰(zhàn)、擁抱機(jī)遇，相信未來中國原研藥物將更深入地融入全球市場(chǎng)。
參考資料
Challenges and opportunities in oncology drug development and clinical research in China
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00242-3#bib1
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