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作者：精馳醫(yī)療 來源：北京精馳 發(fā)布時(shí)間：2025/2/20 9:13:52

隨著國內(nèi)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，衛(wèi)生與健康領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)發(fā)展呈現(xiàn)高速增長態(tài)勢(shì)，同時(shí)國內(nèi)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展、新技術(shù)的臨床應(yīng)用促使臨床研究工作者對(duì)臨床研究的認(rèn)知不斷加深，目前，臨床研究方案的設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)采集變得復(fù)雜且更加嚴(yán)謹(jǐn)，因此，臨床試驗(yàn)的質(zhì)量顯得更加重要，但在試驗(yàn)實(shí)施過程中有很多因素會(huì)影響到試驗(yàn)質(zhì)量的結(jié)果，本文就如何風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別及最小化風(fēng)險(xiǎn)等相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了梳理。

01

定 義  

1.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：是指評(píng)估臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生差錯(cuò)的可能性?影響?被監(jiān)測(cè)程度，包括風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別與定期評(píng)估?

2.風(fēng)險(xiǎn)控制：是風(fēng)險(xiǎn)管理的核心內(nèi)容，是針對(duì)經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后的藥物風(fēng)險(xiǎn)問題采取的措施或策略。

02

風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)法規(guī)及政策支持

1. 《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告》（2018年第50號(hào)），2018-07-27發(fā)布；

2. 《中華人民共和國藥品管理法》（中華人民共和國主席令第31號(hào)），2019-12-30發(fā)布；

3. 《中華人民共和國藥品注冊(cè)管理辦法》，2020-03-30發(fā)布；

4. 《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》2020版；

5. 《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》公告（2021年第65號(hào)），2021-05-7發(fā)布。

以上相關(guān)法律法規(guī)，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)管理明確了相關(guān)管理要求，提出了在臨床試驗(yàn)期間，需進(jìn)行藥品不良反應(yīng)及相關(guān)用藥的監(jiān)測(cè)、識(shí)別、評(píng)估和控制，同時(shí)對(duì)安全性信息的匯報(bào)明確了報(bào)告流程等，突出了臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制體系建設(shè)的重要性。

03

在藥物臨床試驗(yàn)中有哪些風(fēng)險(xiǎn)？

一般分為兩類：客觀因素導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)和主觀因素導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)。

客觀因素是藥物本身結(jié)構(gòu)決定的不良反應(yīng)，臨床試驗(yàn)的本身是科研探索性質(zhì)，存在風(fēng)險(xiǎn)，主觀因素指的是由于臨床研究中有關(guān)人員對(duì)研究的設(shè)計(jì)考慮不足或存在偏差引起的干預(yù)不足或干預(yù)過度導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)。

臨床試驗(yàn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)有客觀性、不確定性、發(fā)展性三大特點(diǎn)，在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中，質(zhì)量問題無處不在，風(fēng)險(xiǎn)也是無處不在，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，識(shí)別保護(hù)受試者安全和權(quán)益以及試驗(yàn)結(jié)果可靠性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)與數(shù)據(jù)。

04

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)如何評(píng)估分級(jí)

根據(jù)研究方案設(shè)計(jì)?發(fā)生方案違背的風(fēng)險(xiǎn)及受試者發(fā)生不良事件( adverse event, AE) 的可能性等進(jìn)行綜合評(píng)分，將臨床試驗(yàn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分為4 級(jí)?

低風(fēng)險(xiǎn)： 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量完全受控，即試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)合理。試驗(yàn)方案依從性高， 試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)可靠完整，受試者參與試驗(yàn)的預(yù)期傷害或不適的可能性很小，程度輕微?

中度風(fēng)險(xiǎn)： 試驗(yàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)增加，但基本可控。試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)基本合理，發(fā)生不影響試驗(yàn)結(jié)果的方案違背的可能性增加，受試者發(fā)生可逆?輕度AE 的可能性增加?

中高度風(fēng)險(xiǎn)： 試驗(yàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)增加，有失控可能性，但概率不高?試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)有一定缺陷的可能性升高，發(fā)生影響試驗(yàn)結(jié)果的方案違背的可能性增加，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性和完整性受到影響，發(fā)生可逆?中度AE 的可能性增加，但有充分的監(jiān)督和保護(hù)措施使其后果最小，嚴(yán)重傷害的可能性非常小或幾乎沒有?

高風(fēng)險(xiǎn)： 試驗(yàn)質(zhì)量失控可能性增加?試驗(yàn)方案有嚴(yán)重缺陷的可能性增加，發(fā)生嚴(yán)重影響試驗(yàn)結(jié)果的方案違背的可能性增加，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性和完整性很有可能受到嚴(yán)重影響， 發(fā)生嚴(yán)重而持續(xù)的?試驗(yàn)相關(guān)不良事件的可能性增加，或者AE 的性質(zhì)及其發(fā)生的可能性有很大的不確定性?

注：以上摘自《腫瘤臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和質(zhì)量管理共識(shí)》

05

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別考慮與最小化措施有哪些？

1.研究方案設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)

試驗(yàn)藥物及試驗(yàn)項(xiàng)目本身的安全性風(fēng)險(xiǎn)包括注冊(cè)分類?藥物的劑型及給藥途徑的使用方法?不良反應(yīng)?研究類型?試驗(yàn)角色?盲態(tài)類型?試驗(yàn)人群?試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間?研究者手冊(cè)及研究藥物的背景資料?應(yīng)急方案等?

措施：加強(qiáng)申辦者的主體責(zé)任意識(shí)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段需充分考慮科學(xué)性與可操作性，同時(shí)需關(guān)注倫理委員會(huì)對(duì)方案審查的重點(diǎn)關(guān)注信息。

2. 試驗(yàn)實(shí)施階段風(fēng)險(xiǎn)

實(shí)施階段的風(fēng)險(xiǎn)主要體現(xiàn)在專業(yè)科室軟硬件設(shè)施配套、管理部門的管理經(jīng)驗(yàn)和保障能力、項(xiàng)目實(shí)施中的方案違背、安全性等風(fēng)險(xiǎn)。

措施：充分考慮專業(yè)科室的床位利用率、人員配備、搶救設(shè)備配備等軟硬件條件，機(jī)構(gòu)或管理部門建立質(zhì)量管理體系，完善機(jī)構(gòu)質(zhì)量保證和質(zhì)量控制，加強(qiáng)試驗(yàn)藥物管理、檔案管理、倫理委員會(huì)資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)能力，減少臨床試驗(yàn)中方案違背、受試者安全、受試者不依從事件的發(fā)生。

3.研究團(tuán)隊(duì)能力風(fēng)險(xiǎn)

人員的能力風(fēng)險(xiǎn)主要體現(xiàn)在以下：

（1） 申辦者和CRO的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)包括臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)?監(jiān)查∕稽查能力?法規(guī)熟悉程度、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析能力等，申辦者或數(shù)據(jù)管理機(jī)構(gòu)應(yīng)負(fù)責(zé)保證數(shù)據(jù)采集?處理?審核?質(zhì)疑及轉(zhuǎn)化溯源等關(guān)鍵步驟符合相關(guān)法規(guī)要求?

（2）研究者及研究團(tuán)隊(duì)臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)包括參與方案設(shè)計(jì)的能力?試驗(yàn)方案依從性?入組足夠受試者的能力?足夠的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)的管理能力?研究團(tuán)隊(duì)協(xié)作能力等?

（3） 監(jiān)查員或臨床試驗(yàn)協(xié)調(diào)員的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)和流動(dòng)性是決定其參與項(xiàng)目的重要因素。

措施：

（1）創(chuàng)建高效的臨床研究團(tuán)隊(duì)，申辦者、CRO、研究機(jī)構(gòu)均遴選項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)優(yōu)勢(shì)的人員參與到項(xiàng)目管理中，設(shè)入組效率、管理能力、協(xié)作能力等方面的考核。

（2）選擇擁有完善的管理和監(jiān)督體系的高水平和經(jīng)驗(yàn)豐富的團(tuán)隊(duì)，保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，及早對(duì)安全性相關(guān)事件進(jìn)行合理的判斷和處理。

（3）加強(qiáng)相關(guān)人員的項(xiàng)目培訓(xùn)，包含方案、原始病例書寫要求、數(shù)據(jù)采集要求、安全性事件報(bào)告等，需做到有效培訓(xùn)，加強(qiáng)人員的溝通協(xié)作效率。

4.質(zhì)量問題風(fēng)險(xiǎn)   

常見的問題為未認(rèn)真遴選研究機(jī)構(gòu)和主要研究者、方案設(shè)計(jì)時(shí)對(duì)質(zhì)量管理部分內(nèi)容不重視?申辦方不愿增設(shè)經(jīng)費(fèi)?重要不良事件和嚴(yán)重不良事件漏報(bào)或瞞報(bào)、監(jiān)查員和臨床研究協(xié)調(diào)員臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)及執(zhí)行水平參差不齊?缺乏第三方稽查以及結(jié)題時(shí)欠充分溝通與討論等。

措施：樹立糾正和預(yù)防措施( corrective action & preventive action, CAPA) 管理理念，提高數(shù)據(jù)完整性和可靠性，早期發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量問題并持續(xù)改進(jìn)，包括試驗(yàn)開展前的條件與合規(guī)性核查、確保受試者的篩選、入組相關(guān)數(shù)據(jù)鏈的完整性，核對(duì)知情同意的簽署與試驗(yàn)過程的真實(shí)完整性，保證過程記錄及化驗(yàn)檢查等數(shù)據(jù)的可溯源性、規(guī)范安全性事件報(bào)告與處置等。

06

小 結(jié)

質(zhì)量是臨床試驗(yàn)的生命，貫穿于臨床試驗(yàn)的全生命周期，申辦方、研究者、CRO、SMO均應(yīng)盡早地識(shí)別質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，降低風(fēng)險(xiǎn)，以保障臨床試驗(yàn)達(dá)到試驗(yàn)方案科學(xué)?開展過程可信?數(shù)據(jù)質(zhì)量高的目標(biāo)。隨著國家對(duì)臨床試驗(yàn)的相關(guān)鼓勵(lì)政策力度不斷加大，臨床試驗(yàn)參與方均日益重視試驗(yàn)的質(zhì)量，相信接下來，國內(nèi)將不斷涌現(xiàn)出更多“完美”型臨床試驗(yàn)。

參考資料：

1. 臨床研究質(zhì)量管理及風(fēng)險(xiǎn)管控，周靜雅 程瀟 于祥田 胡承，中華糖尿病雜志， 2022,14(5) : 521-526；

2.我國藥物臨床試驗(yàn)方案修訂關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)控制與管理，趙婷婷，王海學(xué)，中國臨床藥理學(xué)雜志 第37卷 第19期 P2724-2728；

3.新政策環(huán)境下創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別及評(píng)估，安曉玲，黃文強(qiáng)，蘇雨楠，羅 臻，中國藥房 2021年第32卷第10期；

4.腫瘤臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和質(zhì)量管理共識(shí)（ 2021 版），《中國新藥雜志》2022年 第31卷第12 期；

5.國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《“臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃”撰寫指導(dǎo)原則（試行）》的通告（2021年第68號(hào)）。