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臨床試驗研究需要根據(jù)ICH GCP指導(dǎo)原則開展，其中重要的一點是需要保障受試者權(quán)益、安全和福祉。同時臨床試驗研究的方案需要通過科學(xué)地設(shè)計、開展及分析以達到設(shè)定的目標(biāo)，也應(yīng)當(dāng)被適當(dāng)?shù)貓蟾?。所以與方案設(shè)計產(chǎn)生違背可能會影響受試者的權(quán)益或數(shù)據(jù)的完整性。但在實際臨床研究中，方案違背始終無法避免，但影響程度不盡相同。

1、方案違背Protocol deviation（PD）的定義

既往臨床研究中會用到方案違反(Protocol violation)， 表示與試驗方案的明顯背離，并與重要方案違背（Major protocol deviation）有時可相互替代。

為了避免術(shù)語上的混淆，2012年發(fā)布的ICH E3 Q&A（R1）對方案違背做了正式的定義：“任何與試驗方案設(shè)計或制定的流程的變化，差異或者背離”。

同時還要注意以下幾點：

1）有事件發(fā)生；

2）事件與方案或與方案相關(guān)的文件（如實驗室手冊）有關(guān)

3）該事件與出現(xiàn)故障、責(zé)任或者環(huán)境無關(guān)——以確?？陀^的判定方法（如，樣本在前往中心化驗室途中破裂，受試者拒絕再次化驗）

同時還引入了重要方案違背的概念“可能嚴重影響試驗數(shù)據(jù)完整性、準(zhǔn)確度和/或可靠性的，或者顯著影響受試者權(quán)利、安全或健康的方案違背”。

例如，納入的受試者違反關(guān)鍵納入標(biāo)準(zhǔn)，或未能采集主要終點所必需的數(shù)據(jù)，均可視為重要方案違背，因為它們可能會影響試驗的科學(xué)價值。

2、判定PD流程

判定方案違背的過程主要可以分為兩步：一是識別是否為方案違背；二是進行分類，確定重要和非重要方案違背。下圖方案違背決策樹有助于完成這一過程。

3、GCP依從性≠方案違背

因為臨床研究是按照ICH GCP的指導(dǎo)原則開展的，所以有些人認為所有GCP依從性問題都是方案違背，從而增加了方案違背的數(shù)量。因此提議GCP依從性問題不屬于方案違背，除非是重要的方案違背，如:

• 受試者收到過期的試驗藥物

• 沒有適當(dāng)資格或未參加過培訓(xùn)的研究人員執(zhí)行的關(guān)鍵或關(guān)鍵研究程序。

4、總結(jié)報告中PD的描述

在臨床試驗總結(jié)報告中應(yīng)描述所有重要的方案違背，包括入組或排除標(biāo)準(zhǔn)、試驗開展、患者管理或患者評估。因此在總結(jié)報告正文中，試驗方案違背應(yīng)該按各研究中心，并分為不同的類別進行適當(dāng)概括，如:

• 即使不符合入選標(biāo)準(zhǔn)但仍參加了研究的患者;

• 在研究期間達到退出標(biāo)準(zhǔn)但未退出研究的患者;

• 接受錯誤治療方案或使用不正確劑量的患者;

• 接受應(yīng)排除的伴隨療法的患者。

  
  

參考文獻

1. ICH-E3 STRUCTURE AND CONTENT OF CLINICAL STUDY REPORTS.

2. TransCelerate_ProtocolDeviation_ProcessGuide.